Nature se hace eco del resurguir de la terapia basada en fagos

http://www.nature.com/news/phage-therapy-gets-revitalized-1.15348

Ampollas de cocktails de bacteriófagos producidos por el Instituto Eliava de Tblisi, República de Georgia

Durante décadas lo pacientes detrás del Telón de Acero no tenían acceso a algunos de los mejores antibióticos desarrollados en Occidente. Para paliar esta escasez la Unión Soviética invirtió fuertemente en el uso de bacteriófagos (virus que matan bacterias) para tratar infecciones. Hoy en día, por razones culturales, la terapia basada en fagos todavía se usa en Rusia, Georgia y Polonia. Aparte de estos tres países no se utiliza otro lugar del mundo. "Los fagos son virus y la gente le tiene miedo a los virus" es lo que dice Mzia Kutateladze, el director científico del Instituto Eliava en Tbilisi.

Sin embargo, hoy en día, habiendo ya entrado en la "Era postantibiótica" en la que muchos de los mejores antibióticos han dejado de ser efectivos debido a la aparición y dispersión de bacterias multiresistentes, los investigadores occidentales y los gobiernos están volviendo a ver con interés este área de investigación. En marzo de 2014, el Instituto Nacional de los EEUU para las alergias y las enfermedades infecciosas a incluído la terapia con fagos como una de las siete soluciones para combatir la resistencia a los antibióticos, y el pasado mes en el congreso de la Asociación Americana de Microbiología, Gregory Resch de la Universidad de Lausana en Suiza ha presentado el plan de Phagoburn, el primer gran ensayo clínico de terapia con fagos multicentro, financiado por la Comisión Europea.

Ryland Young, un virólogo de la Universiad Texas A&M en College Station, un pueblecito de 100.000 habitantes entre Austin y Houston, atribuye la falta de interés de los médicos occidentales por los fagos en la facilidad que tenían los antibióticos de amplio espectro para tratar todo tipo de bacterias. Los fagos, por lo contrario, matan sólo un tipo de cepa de cada especie. Los investigadores ahora necesitan medios más precisos para atacar las bacterias patogénicas, dice el microbiólogo Michael Schmiedt de la Universidad de Carolina del Sur en Charleston. Así que con la aparición de más y más cepas resistentes a las que sólo se pueden tratar con un tipo de antibiótico, cada vez hay más conciencia de que no es bueno eliminar los microbios beneficiosos de nuestro cuerpo, que es una manera de proporcionar un nicho ecológico a aquellas bacterias capaces de resistir a los antibióticos. "Los antibióticos son un martillo pilón" dice Schmidt "y nosotros queremos misiles guiados".

"Encontrar un fago para eliminar una bacteria determinada es bastante fácil", dice Young. Lanaturaleza proporciona una fuente de fagos casi inagotable: no se han encontrado dos fagos completamente idénticos. Una bacteria puede volverse fácilmente resistente a un fago dado si "esconde" el receptor celular al que se suele unir ese mismo fago. Para evitar esta treta tan fácil, en el Instituto Eliava lo que hacen es preparar un cocktail con varios fagos contra distintos receptores celulares. Kutateladze dice que en el instituto tienen que actualizar sus productos cada ocho meses más o menos y que no siempre aciertan con la combinación exacta de fagos que puede funcionar en el cocktail. Resch, uno de los líderes de Phagoburn, declara que las agencias regulatorias necesitan entender como supervisar un producto que evoluciona tan rápido antes de que la terapia pueda llegar a buen término después de los ensayos clínicos. Su esperanza es que la terapia con fagos sea tratada no como un medicamento basado en un principio activo inmutable, sino como la vacuna estacional de la gripe, la cual es actualizada cada seis meses en previsión de la evolución natural del virus de la gripe.

El hecho de que la Unión Europea esté financiando con 3.8m de euros el ensayo clínico de Phagoburn indica que hay voluntad para considerar este nuevo enfoque, dice Resch. El próximo septiembre, investigadores de Francia, Bélgica y Holanda planean reclutar 220 víctimas de quemaduras cuyas heridas han sido infectadas con Escherichia coli o Pseudomonas aeruginosa. Los pacientes se tratarán con preparaciones de fagos provenientes de una compañía en Romainville, Francia, llamada Pherecydes Pharma, la cual ha aislado más de 1000 fagos provenientes de alcantarillados o de agua de río y testado su capacidad para matar bacterias patogénicas. Para reducir las oportunidades de que aparezcan bacterias resistentes, los pacientes serán tratados con un cocktail de más de una docena de fagos que se unan a las  bacterias de diferentes maneras. Si, el tratamiento con fagos fracasa, entonces los pacientes serán tratados con antibióticos estandar.

Aunque los gobiernos están empezando a prestar atención a la terapia con fagos, las compañías farmacéuticas todavía permanecen frías y renuentes a meterse en este negocio dice Young. A pesar que la terapia génica tiene casi 100 años de práctica, para una compañía es difícil tener control de una patente y recuperar la inversión. Young ha declarado que la sentencia de la Corte Suprema de los EEUU en contra de patentar genes obtenidos de la naturaleza podría aplicar también a los fagos aislados de la naturaleza.

Jérôme Gabard, jefe ejecutivo de Pherecydes, ha declarado que su compañía confía en que el desarrollo y combinación precisa de fagos naturales contra determinadas bacterias pueda ser patentables en el futuro. Un fago manipulado genéticamente sería, en teoría patentable. En el congreso de la ASM del último mes, investigadores encabezados por el biólogo sintético Timothy Lu del Massachusetts Institute of Technology en Cambridge presentaron un trabajo en el que el ADN de los fagos había sido modificado para tener un sistema de edición del ADN basado en el CRISPR que eliminase sólamente bacterias resistentes a los antibióticos. El fago injecta en la bacteria su ADN, y la bacteria lo transcribe a ARN. Si parte de los genes de la bacteria son resistentes a los antibióticos entonces van a emparejarse con la secuencia de ARN, entonces un enzima llamado Cas9 cortará el ADN de la bacteria matándola.

En ensayos iniciales, los investigadores han visto que su fago puede matar más del 99% de las Escherichia coli que contenían secuencias de resistencia a antibióticos, mientras que si infectaban a células sin estas secuencias no las eliminaban. Cuando trataron larvas de mariposa infectadas con E. coli resistentes a antibióticos aumentaron la tasa de supervivencia de estas larvas. Los investigadores están ahora empezando a utilizar ratones para probar la eficacia de este sistema.

Gabard no espera que la terapia fágica llegue a reemplazar en el futuro a los antibióticos, pero dice que espera que las agencias reguladoras acaben aprobandolo para pacientes infectados con bacterias resistentes a todo tipo de antibióticos. De hecho algunos pacientes infectados con bacterias multirresistentes (por ejemplo con infecciones de hueso difíciles de tratar con antibióticos) están ya tomando por cuenta propia este tipo de terapias basadas en fagos. Kutateladze ha confirmado que hay un número creciente de turistas sanitarios americanos que viajan a Georgia para tratarse con los fagos de su clínica. De hecho algunos doctores en países de la Unión Europea mandan sus pacientes a el Instituto Eliava para tratarse y que ellos les proporcionan cocktails de fagos específicos para la bacteria que les causa la infección. "Cuando no hay esperanza haces lo que sea" ha reconocido Schmidt. Mientras tanto los investigadores están viendo el estudio de Phagoburn con interés, esperando que establezca un precedente para que esta tecnología pueda llegar a la clínica. "Solo necesitamos un buen éxito para que este campo despegue" ha dicho Lu.