B. fragilis y su papel benéfico en el autismo

Está ya demostrado que las bacterias de los intestinos influyen en el desarrollo y función del cerebro. Tanto es así que se observan cambios en las bacterias de los intestinos de aquellas personas que sufren autismo. Los distintos trabajos que han estudiado estos cambios de microbioma entre los autistas y las personas sin esta enfermedad no han llegado a descifrar los mecanismos por los que ocurren estas diferencias. El investigador Mazmanian y sus colegas han recientemente publicado un artículo en “Cell” que pretende verificar si esta relación entre microbioma-cerebro es una idea que merece ser estudiada con más profundidad. Es lo que los anglosajones denominan una “prueba de concepto”. En este trabajo se muestra como, en el autismo, los metabolitos producidos por las bacterias del intestino, importan y mucho.

Los ratones MIA (maternal immune activation, en sus siglas en inglés) son un modelo para estudiar el autismo. Estos ratones MIA nacen de madres que han sido expuestas a una infección viral durante el embarazo. Cuando estos ratones nacen muestran un comportamiento autista: movimientos repetitivos y ansiedad. En humanos está demostrado que existe una relación entre infecciones prenatales y autismo. Fuente.

Los autores analizaron el microbioma de los intestinos de ratones que se utilizan para estudiar el autismo. Ya se ha publicado que la activación del sistema inmune de las madres (MIA, en sus siglas en inglés) debido a infección durante el embarazo aumenta el riesgo de que los hijos sufran autismo. Obviamente, para la realización de estos experimentos se ha desarrollado una línea de ratones para poder estudiar de manera repetitiva y reproducible esta relación entre infección, sistema inmune y autismo. Pues bien, Mazmanian lo que ha hecho es analizar el microbioma del intestino de ratones en los que se estudia el MIA. De esta manera pueden extrapolar sus resultado a humanos.

Para poder conocer qué bacterias existen en el intestino de los ratones sin autismo y los que tienen autismo, si, porque en los laboratorios hay ratones en los que se ha conseguido que sean autistas, lo que hacen los investigadores es estudiar unos genes que son característicos de cada especie. Se trata de los genes 16S rRNA. Así los investigadores extraen el ADN de las heces de los ratones y secuencian el ADN de todas las bacterias que se encuentran en esas heces. Es como si, de esa manera, sacasen una foto de familia de todas las bacterias del intestino en ese momento.

Y los resultados son: que en ratones MIA hay cambios en las bacterias intestinales. Por ejemplo, el grupo de las Lachnospiraceae spp, que pertenecen a la familia de los Clostridium, como las que producen el botulismo o el tétanos, son cuatro veces más abundantes en los ratones MIA que en lo ratones control, es decir, aquellos que no tienen enfermedad. Otra cosa curiosa fue observar que los ratones MIA tenían los intestinos inflamados y por culpa de esta inflamación era más permeable y algunas bacterias podían atravesarlo. Estas características han sido observadas en pacientes humanos con autismo.

La importancia de utilizar controles en los experimentos

Un control positivo es un experimento que de antemano sabes que va a resultar como lo estás prediciendo. Es un experimento que seguro sabes que sí va a salir y cómo va a salir.
Un control negativo es algo que sabes de antemano que no va a resultar, en este experimento sabemos que los ratones normales no desarrollan conductas autistas espontaneamente

La bacteria comensal intestinal, Bacterioides fragilis, en trabajos anteriores se demostró que era capaz de mejorar estos problemas intestinales, así que en este trabajo de Mazmanian, los autores se preguntaron si un tratamiento con B. fragilis podría revertir la patología MIA. Para eso le dieron, a los ratones MIA, B. fragilis en su comida y lo que observaron fue que las alteraciones intestinales fueron parcialmente corregidas. Por ejemplo, los niveles de Lachnospiraceae spp, se redujeron a niveles de los ratones control y, lo que es más importante, algunos de los síntomas de los ratones MIA como la ansiedad y el comportamiento repetitivo desaparecieron o disminuyeron.

Sin embargo, los autores observaron que los intestinos de los ratones MIA no se colonizaban de manera permanente con B. fragilis. Curioso. Quizás los efectos benéficos de B. fragilis eran indirectos y dependían de cambios en la composición temporales del microbioma y de los metabolitos que, producidos por B. fragilis, entraban en la circulación sanguínea como efecto colateral de la permeabilidad que tienen los intestinos de los ratones MIA. Para comprobar esta hipótesis analizaron los metabolitos de origen bacteriano en el plasma sanguíneo de ratones MIA sin tratar con B. fragilis, de ratones MIA tratados con B. fragilis y de ratones control, es decir, sin enfermedad. Para ello utilizaron un aparato potente, espectómetro de masas, que permite, con mucha sensibilidad, saber si un metabolito está o no está en el plasma sanguíneo.

Ciencia es cuando se establece claramente una causa efecto

Y lo observado fue: que obviamente los metabolitos cambiaban, el 4-etilfenilsulfato (4EPS) producido por Clostridium spp, incrementaba 46 veces en ratones MIA sin tratar con B. fragilis comparado con ratones sanos. Y lo más importante, que en ratones MIA tratados con B. fragilis estas concentraciones revertían en los ratones a niveles normales.

El principio fundamental para establecer causa y efecto está en demostrar que los efectos observados en el experimento ocurrieron después de la causa, en este caso, los síntomas autistas ocurrieron en los ratones normales después de que se les administrase una concentración de 4EPS 46 veces más alta que lo normal.

Y las sorpresas siguieron. Cuando se administraba el producto 4EPS a ratones normales se observaba un aumento en el comportamiento ansioso y de movimientos repetitivos. Esto fue la confirmación de que el 4EPS causa cambios en el comportamiento. De esta manera, Mazmanian demostró que los metabolitos microbianos conectan el intestino con el cerebro. Estos trabajos apoyan la idea de tratamiento probióticos con B. fragilis a personas afectadas por problemas neurológicos, por ejemplo autismo.

NOTA IMPORTANTE: Estos estudios han sido realizados en un modelo de ratón. Por lo tanto, aunque son muy prometedores, NO SE PUEDE decir que valgan para humanos. Si amigos, la ciencia es así. La diferencia entre un trabajo riguroso y los timadores es que los resultados se basan en hechos. Si lo que hemos leído es en ratones pues por ahora sólo sirve para ratones