Hongos resistentes a los antifúngicos

La mayoría de los hongos son saprófitos, esto es, obtienen su energía descomponiendo materia orgánica. Sin embargo, algunos de ellos son patógenos para el ser humano. Para combatir a los hongos patógenos utilizamos los antifúngicos. Cada vez que ejercemos una presión selectiva contra una población genéticamente variable, vamos a seleccionar a aquellos individuos que tienen un mejor desempeño, y ya sabemos que en biología mejor desempeño significa poder dejar más descendencia a la siguiente generación. Los descencientes de los hongos que presentan resistencia van a experimentar una expansión clonal para ocupar el nicho ecológico de los que fueron eliminados por el antifúngico. Este proceso de aparición de individuos resistentes a los antifúngicos sigue el patrón conocido de VARIABILIDAD, SELECCIÓN Y EXPANSIÓN CLONAL.

El problema de la resistencia a los antifúngicos (artículo científico)

Molecular mechanisms governing antifungal drug resistance (artículo de revisión en Nature)

Fig. 1. a Las equinocandinas funcionan al inhibir la (1,3)-β-D-glucano sintasa, alterando la integridad de la pared celular y causando estrés severo en la pared celular. La resistencia a la equinocandina está mediada principalmente por mutaciones en el gen objetivo del fármaco, FKS1, en Candida, Cryptococcus y Aspergillus. Para C. glabrata, las mutaciones ocurren tanto en FKS1 como en su parálogo FKS2. Los factores celulares que permiten las respuestas al estrés inducido por equinocandina incluyen la chaperona molecular Hsp90, varias proteínas cliente de Hsp90 y genes que regulan la señalización de recuperación de la pared celular (p. ej., regulación positiva compensatoria de la síntesis de quitina). b Los azoles actúan sobre la membrana celular fúngica a través de la inhibición de la lanosterol 14-α-desmetilasa (Erg11), que bloquea la biosíntesis de ergosterol y da como resultado la acumulación de un intermediario de esterol tóxico (14-α-metil-3,6-diol) producido por Erg3. La resistencia a los azoles puede surgir a través de mutaciones en el objetivo del fármaco (ERG11) o sobreexpresión del objetivo. Las mutaciones de pérdida de función en ERG3 también pueden conferir resistencia a los azoles al bloquear la acumulación de esteroles tóxicos y este mecanismo depende de Hsp90 y sus proteínas clientes. El flujo de salida también es un determinante importante de la resistencia a los azoles e implica la regulación al alza de los transportadores ABC y MF. Las aneuploidías, como la duplicación del brazo izquierdo del cromosoma 5 (denominado isocromosoma (i5(L))) pueden aumentar la dosis del azol objetivo Erg11 y las bombas de expulsión. c El fármaco poliénico anfotericina B forma agregados extramembranosos que extraen el ergosterol de las membranas de las células fúngicas, actuando como una “esponja” de esteroles. Si bien la resistencia sigue siendo extremadamente rara, se puede adquirir a través de mutaciones en los genes de biosíntesis de ergosterol que dan como resultado el agotamiento del ergosterol y la acumulación de esteroles alternativos. Al igual que con la resistencia a otros antifúngicos, la resistencia a la anfotericina B también depende de las respuestas de estrés dependientes de Hsp90. Fuente

PREGUNTA 1: ¿En que se diferencia un antifúngico de un antibiótico?

a En que tienen nombres diferentes pero son antimicrobianos, es decir, ambos atacan microbios
b Los antifúngicos atacan exclusivamente hongos y los antibióticos exclusivamente bacterias

c Los antifúngicos coadyuvan para que el sistema inmunológico destruya a los hongos. Los antibióticos hacen lo mismo con las bacterias
d Los antifúngicos son productos que se pueden comprar en los supermercados y los antibióticos solo en farmacias y con receta
e Los antifúngicos atacan a microorganismos que carecen de peptidoglicano y los antibióticos solo atacan a microorganismos que tienen peptidoglicano

Solución: b

PREGUNTA 2: a la hora de buscar nuevos antifúngicos y nuevos antibióticos ¿Cuáles son más difíciles de obtener y por qué?

a     Es más difícil desarrollar antifúngicos debido a que tienen menos dianas moleculares
b     Es difícil en ambos, la investigación es una tarea árdua, llena de sinsabores, requiere equipamiento sofisticado y realizar un estudio clínico de cuatro fases. Cuando se aprueban las cuatro fases se puede vender este producto. Por lo tanto, es difícil en ambos.

c     Los antifúngicos son más difíciles de obtener porque primero las bacterias se han vuelto resistentes a los antibióticos y esto ha hecho que la resistencia a los antibióticos pase a los hongos y de manera colateral ahora los hongos se han vuelto resistentes a los antifúngicos.

d     Es más fácil obtener antifúngicos porque los hongos son menos dañinos que las bacterias. Hay más enfermedades producidas por bacterias que producidas por hongos.

e     Es realmente fácil obtener tanto antifúngicos como antibióticos. El problema son las farmacéuticas que no sacan productos nuevos para encarecer los que ya existen en el mercado.

Solución: a

PREGUNTA 3: Una de las estrategias para evitar la dispersión de hongos hospitalarios multirresistentes a los antifúngicos es la higiene ¿Quién fue el médico que primero habló de la importancia de lavarse las manos?

a    Schwarzenegger

b    Semmelberg

c    Schwarzeberg

d    Schwarzeweis

e    Semmelweis

Solución: e

PREGUNTA 4: Recientemente, un estudio ha demostrado que las almohadas tienen más hongos y bacterias que un inodoro. Un estudio realizado por la empresa estadounidense Amerisleep determinó que una funda de almohada sin lavar puede acumular más de 3 millones de bacterias en una semana de uso, esto quiere decir, 17.000 veces más que el promedio de microorganismos que se pueden encontrar en un inodoro. ¿Qué es más peligroso los microbios de las almohadas o de los inodoros?

a    Son más peligrosos los microorganismos de las almohadas porque están en un número mayor

b    Microbios de los inodoros. Al provenir de las heces humanas, por tanto, si son patógenos pueden infectar a otras personas. Además existen quistes de parásitos que provienen de las heces y el inodoro es un lugar de contagio.

c    No hay microorganismo bueno, tolerancia cero con los microorganismos. Ambos son peligrosos.

d    La empresa Amerisleep es un organismo solvente que con sus investigaciones contribuye al conocimiento de la microbiología de manera desinteresada por lo tanto son más peligrosos los microbios de las almohadas.

e    Una vez dormí en una almohada que llevaba más de dos meses en la casa de mis amigos y me enfermé. Por tanto, los microorganismos de las almohadas 

Solución: b

Fig. 1. La próxima pandemia es la de los hongos resistentes a los antifúngicos

PREGUNTA 5: ¿Debemos de preocuparnos si el estudio ha sido realizado por una empresa llamada Amerisleep, especialmente por que se trata de un estudio sobre microorganismos en almohadas?

a    No porque se trata de una empresa americana

b    Los estudios se publican en revistas que pasan un filtro llamado revisión por pares que se encarga de asegurarse que los estudios son serios

c    Una revista seria no publicaría este artículo porque hay un conflicto claro de intereses    

d    Es lógico que sean las propias empresas las que hagan investigación y desarrollo en los temas que les competa

e    Amerisleep es una empresa moderna consciente de que la salud pasa por desarrollar nuevos materiales, por eso realizan estudos y investigaciones.

PREGUNTA 6: la siguiente frase "Several physiological adaptations and genetic mutations followed by their selection in presence of antifungal agents drive the resistance development in fungi" extraída del paper enlazado más arriba, nos indica que la variabilidad sobre la que operan los antifúngicos no es solo sobre los mutantes que existen en la población. ¿A qué se refiere? 

a    En biología lo importante es que las especies se adapten al ambiente. Primero es adaptarse y luego que se seleccione en presencia del antifúngico

b    La resistencia a los antifúngicos dependen exclusivamente de las mutaciones genéticas

c    Las adaptaciones fisiológicas se refieren a la formación de biofilms que los protegen de los antifúngicos

d    Es una combinación de adaptaciones fisiológicas junto con mutaciones a los que se les suman las fuerzas antifúngicas de amplio espectro y durabilidad lo que provoca un efecto añadido en la aparición de la resistencia en los hongos.

e    La resistencia a los antifúngicos se acaba cambiándo de hongo

Solución c

PREGUNTA 7: La técnica de barbecho se utiliza en agricultura. Consiste en dejar sin cultivar determinado tipo de planta durante un tiempo para evitar que esa planta acabe con un nutriente en particular. Con los antimicrobianos se puede también hacer barbecho molecular. Veamos que posibles efectos puede tener en la resistencia a los antifúngicos esta técnica. Si administro clotrimazol para una infección fúngica y llega un momento en el que aumenta la resistencia a ese mismo antifúngico y cambio de principio activo y observo que la resistencia se mantiene en el tiempo ¿Qué puede haber pasado?

a    El mutante para clotrimazol tiene la misma fitness reproductiva que el salvaje o que nuevos mutantes. Es decir, la mutación que confiere la resistencia al clotrimazol no compromete la funcionalidad de la enzima que codifica

b    El mutante para clotrimazol tiene mayor fitness reproductiva que el salvaje o que nuevos mutantes. Es decir, la mutación que confiere la resistencia al clotrimazol mejora la funcionalidad de la enzima que codifica

c    El mutante para clotrimazol tiene menor fitness reproductiva que el salvaje o que nuevos mutantes. Es decir, la mutación en el gen que confiere la resistencia al clotrimazol disminuye la funcionalidad de la enzima que codifica.

Solución: a

Solución: c

PREGUNTA 8: Si en la siguiente gráfica, la característica frente a la que se exhibe la variabilidad genética es la resistencia a un antifúngico, por ejemplo terbinafina. Es decir, el eje Y en rojo representa la concentración de menos a más de terbinafina ¿Qué puede hacer un médico para evitar esta tendencia al alza?

 

A Utilizar remedios naturales. El problema es que los químicos siempre tienen efectos secundarios mientras que los remedios naturales tienen la energía de la Pachamama

B Si aumenta la resistencia al antifúngico debemos de elevar la concentración del principio activo para superar la concentración mínima inhibitoria. Es lo que se conoce por carrera de armamentos

C La terbinafina es un antifúngico lipofílico. Lo que habría que lograr es que además de ser lipofílico sea también hidrofílico para así llegar a más áreas afectadas por la infección fúngica

D Si es posible, por que muchas veces no hay antifúngico que sea efectivo en esa zona determinada del cuerpo (la terbinafina se utiliza para infecciones micóticas de las uñas y piel), lo que se recomienda es cambiar de antifúngico

E Si giramos la gráfica 180º entonces la tendencia es a la baja. Grandes problemas necesitan soluciones drásticas e imaginativas

Solución: D  

PREGUNTA 9: ¿Por qué los antifúngicos son más efectivos frente a las levaduras que frente a las hifas?

A Las levaduras se encuentran en un número mayor que las hifas. Por lo tanto, si mueren un porcentaje de levaduras igual que el de hifas, al haber un número mayor, por lo tanto es más efectivo

B Tienen dotación haploide y un metabolismo más activo

C Las hifas al tener ciclos sexuales son más susceptibles de ser eliminadas en el momento del sexo, que es un estadío un expuesto a nivel cromosómico

D Las levaduras (yeast), como son las que se encargan de producir alcohol, entre el alcohol y los antifúngicos mueren antes que las hifas.

E Los antifúngicos son más eficaces contra las levaduras porque, como son unicelulares, cuando se mueren no dejan cadáver y es más fácil detectar que el antifúngico ha sido activo y de fácil aplicación, a la par que no deja residuos tóxicos.

Solución: B  

PREGUNTA 10: la anfotericina B es un conocido antifúngico. Señala cuál crees que es la diana molecular de este compuesto

A Ergosterol B Las enzimas implicadas en la glucolisis C Peptidoglicano D La piruvato deshidrogenasa E Las enzimas del ciclo de Krebs

 Solución: A

PREGUNTA 11: un paciente con SIDA se analizaron cepas de un hongo aislado en distintos momentos de la infección y se descubrió que, en una cepa que tenía una determinada concentración inhibitoria mínima, aumentaba este parámetro frente a un segundo episodio, aunque correspondía a la misma población clonal. ¿A qué puede ser debido esto?

A La concentración mínima inhibitoria avanza debido al deterioro de salud del paciente de SIDA

B El paciente de SIDA al carecer de defensas hace que el hongo desarrolle patrones de virulencia más agresivos y por tanto la concentración mínima inhibitoria avanza

C La concentración mínima inhibitoria lo normal es que sea más elevada en el primer episodio y menor en el segundo episodio. Este dato nos informa de lo agresivo que es el SIDA cuando aparece concomitantemente a una infección fúngica

D A que el antifúngico que se le administra para que la infección fúngica no avance ha seleccionado una mutación que hace que la concentración mínima inhibitoria requerida aumente

E Esto es debido a las malas prácticas sexuales del paciente que le ha llevado a estar en esas condiciones físicas tan deterioradas que permiten que hongos proliferen sin control en su cuerpo.

Solución: D  

PREGUNTA 12: Si en la siguiente gráfica, la característica frente a la que se exhibe la variabilidad genética es la resistencia a un antifúngico, por ejemplo terbinafina. Es decir, el eje Y en rojo representa la concentración de menos a más de terbinafina. Si la línea azul representa los hongos que queremos destruir, cada vez que se alcanza un pico de población, se administra un antimicótico (antifúngico), después de la administración del antifúngico la población disminuye. Esto ocurre en A, B, C, D, ¿Qué ocurre en E cuando se le administra el antifúngico?

A Los hongos aprendieron a sobrevivir en presencia del antifúngico. Cada ronda de administración de antifúngico fue empleada para diseñar una estrategia de cómo evitar los efectos letales del antifúngico. La planificación dio sus resultados en el paso E

B Los hongos se volvieron resistentes. La variabilidad genética es un entrenamiento eficaz para volver resistentes a los hongos

C En cada ronda de administración del antifúngico se seleccionaron mutantes con cierta resistencia al antifúngico. Cuando las mutaciones fueron lo suficientemente eficaces resistiendo la acción letal del antifúngico, los hongos continuaron creciendo y dividiéndose

D La resistencia a los antifúngicos es un proceso natural. Las mutaciones ocurren aleatoriamente y hacen que aumente su resistencia.

E En A se mata a los hongos, en b se mata a los hongos, en c se mata a los hongos, en d se mata a los hongos… Por probabilidad, en algún momento, los hongos no son eliminados por el antifúngico

Solución: C  

PREGUNTA 13: Si en la siguiente gráfica, la característica frente a la que se exhibe la variabilidad genética es la resistencia a un antifúngico, por ejemplo terbinafina. Es decir, el eje Y en rojo representa la concentración de menos a más de terbinafina. Si la línea azul representa los hongos que queremos destruir, cada vez que se alcanza un pico de población se administra un antimicótico (antifúngico), después de la administración del antifúngico la población disminuye ¿Por qué la variabilidad genética se desplaza hacia arriba a pesar de que, cada vez que administramos antifúngico la población disminuye?

                                       

A Los hongos pueden morir en varias rondas de administración del antifúngico cada vez que se administra. Sin embargo, siempre hay selección de aquellos genotipos que mejor resistan al antimicrobiano. Por ese motivo, a cada ronda de administración, la variabilidad genética se desplaza hacia arriba, hacia la supervivencia en las concentraciones más elevadas de antimicótico. 

B La variabilidad genética se desplaza hacia arriba como se podría desplazar hacia cualquier lado de la gráfica porque el azar es libre y no la determina de manera predeterminada

C Los hongos no mueren cuando se les administra antifúngico, solamente se quedan en un estado estacionario, como si se hubiesen quedado “dormiditos”. Cuando el antimicótico desparece es cuando aprovechan para reproducirse y aumentar su número

D Los hongos disminuyen la variabilidad genética va hacia arriba. Es como la ley de la oferta y la demanda. Viceversa, cuando la variabilidad genética va hacia abajo entonces los hongos proliferan

E La variabilidad genética siempre tiende a ir hacia arriba, el progreso es imparable. Sin prisa, pero sin pausa, la variabilidad genética va construyendo nuevas realidades génicas que nadie podría prever porque el azar es la fuerza que conduce a esa mejora incesante.

Solución: A

PREGUNTA 14: Si en la siguiente gráfica, la característica frente a la que se exhibe la variabilidad genética es la resistencia a un antifúngico, por ejemplo terbinafina. Es decir, el eje Y en rojo representa la concentración de menos a más de terbinafina. Si la línea azul representa los hongos que queremos destruir, cada vez que se alcanza un pico de población, se administra un antimicótico (antifúngico), después de la administración del antifúngico la población disminuye. Esto ocurre en A, B, C, D, ¿Qué ocurre en E cuando se le administra el antifúngico?

 

A Los hongos aprendieron a sobrevivir en presencia del antifúngico. Cada ronda de administración de antifúngico fue empleada para diseñar una estrategia de cómo evitar los efectos letales del antifúngico. La planificación dio sus resultados en el paso E

B Los hongos se volvieron resistentes. La variabilidad genética es un entrenamiento eficaz para volver resistentes a los hongos

C En cada ronda de administración del antifúngico se seleccionaron mutantes con cierta resistencia al antifúngico. Cuando las mutaciones fueron lo suficientemente eficaces resistiendo la acción letal del antifúngico, los hongos continuaron creciendo y dividiéndose

D La resistencia a los antifúngicos es un proceso natural. Las mutaciones ocurren aleatoriamente y hacen que aumente su resistencia. 

E En A se mata a los hongos, en b se mata a los hongos, en c se mata a los hongos, en d se mata a los hongos… Por probabilidad, en algún momento, los hongos no son eliminados por el antifúngico

Solución: D

PREGUNTA 15: ¿Por qué los antifúngicos son más efectivos frente a las levaduras que frente a las hifas? 

A Las levaduras se encuentran en un número mayor que las hifas. Por lo tanto, si mueren un porcentaje de levaduras igual que el de hifas, al haber un número mayor, por lo tanto es más efectivo

B Tienen dotación haploide y un metabolismo más activo

C Las hifas al tener ciclos sexuales son más susceptibles de ser eliminadas en el momento del sexo, que es un estadío un expuesto a nivel cromosómico

D Las levaduras (yeast), como son las que se encargan de producir alcohol, entre el alcohol y los antifúngicos mueren antes que las hifas.

E Los antifúngicos son más eficaces contra las levaduras porque, como son unicelulares, cuando se mueren no dejan cadáver y es más fácil detectar que el antifúngico ha sido activo y de fácil aplicación, a la par que no deja residuos tóxicos.

Solución: B

PREGUNTA 16: ¿Por qué en los biofilms las especies que los forman tienen mayor variabilidad genética que si se encuentran aisladas?

A Porque tienen una capa de azúcares que les protegen de los antimicrobianos

B Porque algunas células se suicidan para que otras de la misma especie puedan tomar su ADN 

C El biofilm al ser polimicrobiano permite que los riesgos se dividan entre las distintas especies que los componen

D Los biofilms pueden albergar un número mayor de hongos y cuantos más hongos más variabilidad

E Los biofilms retienen a las células, eso hace que las nuevas células no puedan irse del lugar donde se formaron, por ende, al retenerlas aumenta la variabilidad de las especies

Solución: B

PREGUNTA 17: ¿Por qué en los biofilms las especies que los forman tienen mayor variabilidad genética que si se encuentran aisladas?

A Porque tienen una capa de azúcares que les protegen de los antimicrobianos

B Porque algunas células se suicidan para que otras de la misma especie puedan tomar su ADN 

C El biofilm al ser polimicrobiano permite que los riesgos se dividan entre las distintas especies que los componen

D Los biofilms pueden albergar un número mayor de hongos y cuantos más hongos más variabilidad

E Los biofilms retienen a las células, eso hace que las nuevas células no puedan irse del lugar donde se formaron, por ende, al retenerlas aumenta la variabilidad de las especies

Solución: B

PREGUNTA 18: Un paciente con SIDA contrae una infección con un hongo. Se aisla el hongo al principio de la infección y al año. Durante todo ese tiempo se le administra un antifúngico. ¿Cómo crees que será la concentración mínima inhibitoria para ese antifúngico después de un año de tratamiento: 

A Igual

B Menor 

C Mayor

D el hongo se habrá vuelto resistente 

E Irrelevante

Solución: C

PREGUNTA 19: Si en la siguiente gráfica, la característica frente a la que se exhibe la variabilidad genética es la resistencia a un antifúngico, por ejemplo terbinafina. Es decir, el eje Y en rojo representa la concentración de menos a más de terbinafina. Si la línea azul representa los hongos que queremos destruir, cada vez que se alcanza un pico de población se administra un antimicótico (antifúngico), después de la administración del antifúngico la población disminuye ¿Se puede decir que el hongo se ha vuelto resistente?

                                

A El hongo se vuelve resistente cuando el antifúngico no lo mata

B Efectivamente, el hongo se ha vuelto resistente

C La  resistencia antifúngica depende de cómo estemos acostumbrados a observar la realidad

D Las industrias farmacéuticas promueven la dependencia en nuevos medicamentos a costa de los remedios naturales que es lo único que nuestros cuerpos necesitan 

E El hongo se vuelve resistente cuando aprende a modificar al antifúngico para que no realice su acción letal

Solución: A. 

Muchos responden B, pero B, solo sería correcto en este gráfico:

PREGUNTA 20: La anfotericina B es un conocido antifúngico. Señala la diana molecular de este compuesto:

A Peptidoglicano B ribosoma C Colesterol D Ergosterol E alcohol

Solución: D