Aspergilosis y HIV en Ecuador

 Autores: Pamela Gálvez, Anek Morales, Ana Polanco y Alberto Román

En Ecuador las infecciones por Aspergillus en pacientes con VIH son infradiagnosticadas

En Ecuador, más de 36,000 personas viven con VIH y se reportan 14 casos nuevos por día; y como si no fuera poco, un porcentaje significativo de esta población enfrenta riesgos graves debido a infecciones oportunistas como la causada por el hongo Aspergillus. Lo que realmente llama la atención y es de gran preocupación médica es que, hasta hace menos de una década, muchas de estas infecciones por Aspergillus en pacientes con VIH se lograban diagnosticar solo después del fallecimiento de los pacientes, revelando un sistema de salud que llega tarde a brindar respuestas (1).

De las personas con VIH/SIDA en Ecuador, se estima que unas 10,000 tienen recuentos de células CD4 menores a 200 (normal: 500-160/ul), lo que las coloca en alto riesgo de infecciones fúngicas graves (2). Las células CD4, también conocidas como linfocitos T cooperadores, son un tipo de glóbulos blancos esenciales para el funcionamiento del sistema inmunitario, ya que participan activamente en la respuesta inmune frente a infecciones. Entre estas personas, se calcula que más de 476 pacientes podrían desarrollar aspergilosis invasiva cada año, y solo el 3% recibe un diagnóstico inicial adecuado. El resto permanece en un peligroso limbo, donde los síntomas avanzan sin ser detectados hasta que ya es demasiado tarde (1)(2).

La problemática es clara: la falta de atención y los diagnósticos tardíos convierten a estas infecciones en una amenaza letal para los pacientes con VIH. Mientras estas cifras reflejan una crisis silenciosa, la pregunta que surge es: ¿qué estamos haciendo mal y cómo podemos cambiar esta realidad?

Actuación de Aspergillus spp en el paciente con VIH

El Aspergillus, un hongo ambiental común, generalmente no representa un peligro para las personas con sistemas inmunológicos saludables gracias a todas las defensas que existen en nuestro cuerpo. Los pulmones cuentan con mecanismos muy importantes los cuales van a eliminar rápidamente las esporas inhaladas, también tiene estructuras como los cilios y el moco, que evitan que el hongo se adhiere o crezca (3). Sin embargo, en pacientes que su sistema inmune se encuentra bajo o débil, como aquellos con VIH avanzado, la situación cambia drásticamente. Con niveles bajos de células que van a combatir todas las infecciones oportunistas, el sistema inmune pierde su capacidad de combatir todo aquello que trate de hacernos daño eficientemente dando así paso a que el hongo pueda infectar de manera más fácil. Además, condiciones pulmonares previas, como cicatrices o infecciones crónicas, generan un ambiente propicio para que el Aspergillus invada, causando enfermedades graves como la aspergilosis invasiva. Este caso destaca cómo el debilitamiento del sistema inmunológico puede convertir un hongo aparentemente inofensivo en una amenaza letal (4).

Retraso en el diagnóstico de aspergilosis

En pacientes con VIH, que presentan infecciones oportunistas es común la búsqueda de infecciones causadas por: toxoplasmosis, por Rhodococcu equi, mucormicosis, Candida spp, Criptococo spp y por posible desarrollo de cáncer (5). Pero ¿Será considerado la posible infección por aspergillus. La aspergilosis es una infección micótica común en pacientes con las defensas bajas (6).

Al ser aspergilosis una infección causada por Aspergillus spp, que se la considera comúnmente cuando el paciente presenta un conteo bajo de unas células llamadas neutrófilos, en estado avanzado, entonces ¿Porque solo esperar a llegar a este estado avanzado?

Es curioso como en la mayoría de casos los pacientes VIH + con aspergilosis son diagnosticados +50% cuando han desarrollado lesiones múltiples y daño cerebral (ver caso 1), esto por su diagnóstico difícil por su similitud con otros hongos, en cuanto a microscopia.

Es difícil saber si la persona tiene una infección por Aspergillus spp, porque las pruebas para su diagnóstico temprano suelen dar resultados negativos, igualmente tampoco se recomienda realizar procedimientos como biopsia (examen donde se toma una muestra del pulmón) por sus bajas defensas (7). En Ecuador en 2016 por la incidencia de casos de aspergilosis en pacientes VIH +, se implementó diagnóstico Galactomanano para su diagnóstico, sin embargo la sustancia“β-D-Glucano”, necesaria para la prueba.(8)

Por ello se opta por realizar PCR, pero la falta de material, el sistema sobrecargado de hospital hace más lento el proceso y el conseguir la muestra de tejido en el paciente con inmunodeprimido (defensas bajas); dificulta el diagnóstico.

En Ecuador, la escasa cantidad de reportes sobre infecciones por Aspergillus spp en pacientes con VIH no significa necesariamente que estos casos no existan, sino que probablemente no los estamos identificando correctamente. Este problema puede deberse a tres factores principales:

Falta de capacitación específica: Muchos profesionales de la salud pueden no estar suficientemente entrenados para reconocer los síntomas de infecciones oportunistas como la aspergilosis en pacientes con VIH.

Limitaciones en el acceso a pruebas diagnósticas avanzadas: El diagnóstico de aspergilosis requiere herramientas especializadas, como cultivos específicos o pruebas moleculares, que no siempre están disponibles en todos los centros de salud.

Baja vigilancia epidemiológica: La ausencia de sistemas robustos para registrar y analizar estos casos impide conocer la verdadera magnitud del problema.

¿Cómo cambiar esta realidad?

Capacitación continua: Es urgente capacitar al personal médico para que pueda identificar tempranamente los signos de infecciones oportunistas.

Mejorar el acceso a diagnósticos especializados: Es fundamental invertir en tecnología y recursos que permitan detectar la aspergilosis de manera rápida y precisa.

Fortalecer los sistemas de vigilancia epidemiológica: Registrar adecuadamente cada caso permitirá entender la verdadera dimensión del problema y tomar medidas preventivas.

Enfrentar este desafío no solo salvará vidas, sino que también fortalecerá nuestro sistema de salud y nos preparará mejor para futuras crisis sanitarias.

Referencias bibliográficas

1. Castro Yaguana CA, Bordes Cobos AE. Diagnóstico de aspergilosis pulmonar en pacientes VIH con adherencia al TARV en un Hospital Público de Infectología período 2019-2023. 2024 [citado el 22 de diciembre de 2024]; Disponible en: https://repositorio.ug.edu.ec/handle/redug/74610

2. Infecciones Fúngicas Graves en Ecuador – Sociedad Ecuatoriana de Infectología – Núcleo Pichincha [Internet]. 2023 [citado el 22 de diciembre de 2024]. Disponible en: https://seipichincha.com/2023/01/20/infecciones-fungicas-graves-en-ecuador/

3. ¿Qué es una infección oportunista? | NIH [Internet]. [citado el 22 de diciembre de 2024]. Disponible en: https://hivinfo.nih.gov/es/understanding-hiv/fact-sheets/que-es-una-infeccion-oportunista

4. Lasso B M. Diagnóstico y tratamiento de infecciones oportunistas en el paciente adulto con infección por VIH/SIDA. Rev Chil Infectol. octubre de 2011;28(5):440–60.

5. Vázquez E, Messina F, Santiso G, Metta H, Negroni R, Vázquez E, et al. Aspergilosis cerebral como causa de lesión cerebral focal asociada al SIDA. A propósito de un caso y revisión de la literatura. Rev Chil Infectol. octubre de 2017;34(5):502–6.

6. Infecciones oportunistas neurológicas en pacientes con SIDA [Internet]. [citado el 22 de diciembre de 2024]. Disponible en: https://www.medicosecuador.com/articulos-cientificos-medicos-salud-estudiantes-medicina/infecciones-neurologicas-y-sida.htm

7. Tapia PD, Terreros JD. Diagnóstico de Aspergilosis Invasiva mediante la aplicación de la Técnica Molecular Nested-PCR en sangre de pacientes inmunodeprimidos en el Hospital de SOLCA. Oncol Ecuad [Internet]. el 31 de diciembre de 2006 [citado el 22 de diciembre de 2024];16(3–4). Disponible en: https://roe.solca.med.ec/index.php/johs/article/view/367

8. www.zuritalaboratorios.com, Zurita J. Infecciones micóticas: esas enfermedades relegadas de la salud pública. Bionatura. el 15 de agosto de 2017;2(3):344–7.

¿Son las terapias CarT el futuro de los tratamientos de hongos de difícil tratamiento?

Las terapias CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) son una innovadora inmunoterapia que ha demostrado resultados prometedores en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer. Los recientes avances nos indican que esta terapia puede ir más allá del cáncer.

Terapia CAR-T. Fuente: Hospital Clinic de Barcelona

En un trabajo publicado en Science Translational Medicine en 2022, investigadores dirigidos por el micólogo Jürgen Löffler del Hospital Universitario de Würzburg informan que crearon con éxito células CAR T que se dirigen al hongo infeccioso Aspergillus fumigatus.

A. fumigatus genera millones esporas que persisten en el aire y los humanos las inhalan en sus pulmones varios cientos de veces al día. Las personas con sistemas inmunológicos sanos pueden eliminar las esporas antes de que causen algún daño, pero en pacientes inmunocomprometidos, las esporas pueden germinar en el revestimiento de los pulmones, causando aspergilosis inflamatoria y daño a la estructura pulmonar. Las infecciones por hongos son particularmente comunes entre pacientes que reciben ventiladores, pacientes que reciben trasplantes de órganos y células madre y pacientes que reciben quimioterapia.

La creciente amenaza de resistencia está disminuyendo las opciones médicas de los pacientes. En un caso de aspergilosis, la presencia de hifas, las proyecciones en forma de raíces que los hongos producen a medida que crecen, indica una infección más desarrollada e invasiva. Dado que estas infecciones suelen ser intratables con antifúngicos químicos de primera línea, los investigadores buscaron un anticuerpo que fuera lo suficientemente potente como para combatir las infecciones fúngicas en etapa avanzada. El grupo de Löffler inmunizó ratones con proteínas de hifas de A. fumigatus. Los investigadores aislaron de los ratones inmunizados un anticuerpo que se unía estrecha y específicamente a las hifas de A. fumigatus. Utilizaron este anticuerpo para generar dos células CAR-T diferentes: células CD4+ y CD8+.

Los investigadores probaron la potencia de las células CAR-T. Las células CAR T reclutaron macrófagos para atacar y dañar el 30 por ciento de las hifas en nueve horas. La inmunoterapia también atacó específicamente a A. fumigatus mientras ignoraba otras cepas de hongos relacionadas como A. terreus, A. nidulans y A. oryzae. Lo más importante es que las células atacaron las cepas de laboratorio establecidas de A. fumigatus que los investigadores utilizaron para obtener el anticuerpo original y los aislados clínicos de A. fumigatus tomados de pacientes humanos. Los aislados clínicos tienen la oportunidad de crecer y desarrollar resistencia tanto a los antifúngicos como a las respuestas inmunitarias. La capacidad de las células CAR-T para atacar estos aislados sugiere que la inmunoterapia puede seguir activa incluso en infecciones prolongadas y prolongadas.

A continuación, el equipo de Löffler infectó a los ratones rociando cultivos de A. fumigatus en sus tráqueas.  En comparación con los ratones no tratados, los ratones tratados con el CAR-T experimental vivieron. En ratones infectados que recibieron el tratamiento, las células CAR-T atacaron el crecimiento de A. fumigatus en los pulmones y reclutaron macrófagos en los sitios de crecimiento de hongos, lo cual es fundamental para alertar al sistema inmunológico del cuerpo sobre la infección. El 80% de los ratones que recibieron el tratamiento experimental con CAR-T sobrevivieron. Sólo el 25% de los ratones que no recibieron el tratamiento sobrevivieron. 

En pacientes con leucemia aguda, en pacientes con trasplante de células madre, la tasa de mortalidad por infecciones fúngicas puede llegar hasta el 80%. Existe una necesidad urgente de nuevos medicamentos porque no se puede administrar a un paciente una terapia antifúngica durante un período prolongado debido a la toxicidad.

PREGUNTAS 

PREGUNTA 1. Mecanismo de acción: Las terapias CAR-T se basan en modificar células T del paciente para que reconozcan y ataquen específicamente a las células cancerosas. Para hongos, se requeriría identificar antígenos específicos de los hongos que puedan ser reconocidos por las células T modificadas. a) ¿Cómo se modifican las células T? b) ¿Qué se obtiene tras esa modificación? c) ¿Se vuelven más capaces las células T? d) ¿Cuál es el superpoder que adquieren con la modificación?

PREGUNTA 2. Complejidad de los hongos: A diferencia de las células cancerosas, los hongos tienen estructuras y ciclos de vida más complejos, lo que puede dificultar el desarrollo de terapias CAR-T efectivas. ¿Se podrían diseñar terapias CAR-T para los distintos estadíos del hongo? Razona tu respuesta con un ejemplo concreto
 PREGUNTA 3. Desafíos técnicos: La producción y administración de terapias CAR-T es un proceso complejo y costoso. Adaptar esta tecnología para el tratamiento de infecciones fúngicas plantea retos adicionales. a) ¿Cómo se podría abaratar esta tecnología? b) ¿Es la especificidad de los linfocitos T un problema?

PREGUNTA 4. Algunos estudios preliminares han explorado con éxito el uso de terapias CAR-T contra hongos como Aspergillus o Candida ¿Por qué no se llevan a la clínica?

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Errores comunes: 

Error: "esas celulas se inocularan específicamente al hongo siendo este su único objetivo" Solución:

Las células CAR-T se inoculan al paciente. En el torrente sanguíneo, cuando reconozcan al hongo lo atacarán, ya que son las únicas células con el epítopo que va a ser reconocido por las CAR-T

Error: "Después de la modificación genética se obtienen Células T genéticamente modificadas que expresan en su superficie un antígeno o proteína específica del hongo" Solución: dicho así la modificación genética parece cosa de magia. Entran las células en el laboratorio, el mago, vestido de bata blanca, dice unos conjuros y se obtienen las células T genéticamente modificadas. Como no hemos explicado en qué consiste esa modificación genética, realmente no estamos dentro del problema por lo que, acto seguido, cometemos la siguiente barbaridad: "expresan en su superficie un antígeno o proteína específica del hongo" NOOOOOOOO. Lo que se hace es introducir en el linfocito T los exones que codifican para una zona hipervariable que reconoce el antígeno del hongo. Para evitar escribir como Cantinflas es FUNDAMENTAL, visualizar lo que se quiere decir:

Error: ver negrilla " En el caso de levadura se podría diseñar un CAR que reconozca un antígeno específico presente en la forma de levadura, tal como la mananoproteína, mientras que en forma de hifas el antígeno específico podría reconocer componentes del glucano en la pared celular, proporcionando una estrategia potencialmente efectiva para combatir infecciones fúngicas complejas" Solución: explicar en qué consiste el "diseño". Si entendemos el proceso podemos explicarlo. Por ejemplo: ¿Cómo a partir de un pinzón continental en las islas Galápagos ha "aparecido" todos estos picos? ¿Ha habido un diseño previo?

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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios autoriza la segunda inmunoterapia pública para combatir el mieloma múltiple