La mutación una herramienta para conseguir el premio Nobel

La mutación abre las puertas al conocimiento de la inmunidad innata:

Divulgar es llegar a todo el mundo así que intentaré explicar como con un mutante puedes hacer un descubrimiento digno de premio Nobel.


Tanto Jules Hofmann como Bruce Beutler trabajaban con organismos mutantes y gracias a ellos descubrieron unas moléculas (componentes de las células) tan importantes que les han dado el Nobel.

Lo podemos leer aquí en este párrafo. Debajo explicaré que significa descubrir algo mediante un mutante:

El descubrimiento de los sensores de la inmunidad innata

Jules Hoffman hizo su descubrimiento pionero en 1996, cuando él y sus colaboradores investigaron cómo las moscas de la fruta combatían las infecciones. Tenían acceso a las moscas con mutaciones en varios genes diferentes, incluyendo Toll, un gen que antes se consideraban implicado en el desarrollo embrionario por Christiane Nüsslein-Volhard (Premio Nobel 1995). Cuando Hoffmann infectó a su mosca de la fruta con bacterias u hongos, descubrió que los mutantes de Toll murieron porque no pudieron organizar una defensa eficaz. También fue capaz de llegar a la conclusión de que el producto del gen Toll estuvo involucrado en la detección de microorganismos patógenos y la activación que se necesitaba para la defensa exitosa contra ellos.

Bruce Beutler estaba buscando a un receptor que podría obligar a los productos bacterianos, lipopolisacáridos (LPS), que pueden causar un shock séptico, una condición potencialmente mortal que involucra a la sobreestimulación del sistema inmunológico. En 1998, Beutler y sus colegas descubrieron que los ratones resistentes a la LPS tenían una mutación en un gen que es muy similar al del gen Toll de la mosca de la fruta. Este receptor tipo Toll (TLR) resultó ser el elusivo receptor de LPS. Cuando se une LPS, se activan las señales que causan la inflamación y, cuando las dosis de LPS son fuertes, sucede el shock séptico. Estos resultados demuestran que los mamíferos y moscas de la fruta utilizaban moléculas similares para activar la inmunidad innata cuando se enfrentan a los microorganismos patógenos. Los sensores de la inmunidad innata habían sido finalmente descubiertos.

Los descubrimientos de Hoffmann y Beutler provocaron una explosión de investigaciones en la inmunidad innata. Alrededor de una docena de diferentes TLRs han sido identificados en humanos y ratones. Cada uno de ellos reconoce ciertos tipos de moléculas comunes en los microorganismos. Los individuos con ciertas mutaciones en estos receptores tienen un riesgo mayor de contraer infecciones, mientras que otras variantes genéticas de TLR se asocian con un mayor riesgo para las enfermedades inflamatorias crónicas.

Imaginemos que somos seres de otro planeta y nos traemos un coche de la tierra a nuestro planeta. Somos capaces de encenderlo pero no entendemos como se mueve. Tampoco tenemos ni idea de mecánica porque somos tan evolucionados que en vez de mecánica tenemos objetos hechos de plasma en plan futurista. Podemos seguir la misma estrategia que siguieron Jules y Bruce: vamos quitando piezas de aquí y allá hasta encontrar la pieza que hace que el motor se pare. Por ejemplo: si le quitamos el espejo retrovisor al coche el coche sigue moviéndose, lo mismo si le quitamos un asiento, un faro, o la rueda de repuesto. Si le quitamos un pistón, o una biela, el motor sigue funcionando porque tiene otras tres bielas (suponiendo que es un motor de cuatro cilindros, que digo yo podrían haberse llevado un V12, pero es que estos marcianos no sabían nada de coches). ¿Pero que pasa si le quitamos el cigueñal? que el coche no anda, por lo tanto, eliminando un pieza sola no impedimos que el motor funcione, pero ahora sabemos que el coche no anda. Si quitásemos la toma de la gasolina el motor no andaría y el coche no se movería. Cuando reponemos las piezas que faltan el coche funciona perfectamente. El análisis de mutantes en biología sigue el mismo principio.


Voy a poner dos ejemplos de mutaciones en la mosca del vinagre, que es un animal que se utiliza muchísimo en laboratorio de genética. Cuando se muta, es decir se elimina el gen bitorax la mosca que tenía dos alas y un par de halteras, es decir, dos alas modificadas para convertirse en unas pequeñas pesas que le sirven a la mosca para hacer virgerías en el aire, pasa a tener cuatro alas. Es decir, quitas el gen bitorax y quitas la modificación que hace que un par de alas se conviertan en dos halteras. Los insectos más primitivos tienen 4 alas, como las libélulas. Tener sólo dos alas y dos alteras es una ganancia evolutiva. Quitas el gen bitorax y la mosca pasa a tener 4 alas.

Los insectos proceden evolutivamente de organismos con muchas patas. Muchas de las patas antiguas de los insectos se han modificado en otros órganos, como por ejemplo antenas. Si quitas el gen que modifica la pata en antena por mutación, allí donde había una antena ahora va a haber una pata. Ver fotografías




Lo que descubre Bruce Beutler es lo siguiente. Él tiene un ratón al que le falta un gen, es decir, un fragmento de ADN con la información necesaria para formar un componente de todas las células del ratón. Este ratón mutante tiene un comportamiento diferente respecto a los ratones normales frente a las bacterias o frente a su comportamiento. Este ratón mutante es más sensible, o más débil frente a las bacterias patógenas. Por ejemplo, inoculamos ratones normales con una cantidad subletal de bacterias, es decir, los ratones normales sobreviven con esa cantidad de bacterias, pero los ratones mutantes no. Conclusión: ese componente celular que hemos quitado del ratón suprimiéndole la información para fabricarlo (esto significa mutación en este caso) es necesario para que el ratón se defienda de las bacterias. Probando con distintos tipos de bacterias Bruce ve que el comportamiento es el mismo, los ratones mutantes se defienden peor, por lo tanto este componente que le falta sirve para cualquier tipo de bacteria. Jules Hoffmann hace un experimento similar con moscas del vinagre. Acaban de descubrir la inmunidad innata, es decir, la que no es mediada por anticuerpos. Es una inmunidad primitiva, que está presente tanto en humanos como en moscas del vinagre, gusanos etc. Es la primera línea de defensa de los organismos frente a bacterias y virus. Ya por esto merecían el Nobel. La mayoría de la inmunología que se conocía hasta ahora se basaba en aquellas células capaces de producir anticuerpos, es lo que se llama inmunología adaptativa, es la que se relaciona con las vacunas y la memoria inmunológica. Ahora tenemos además de la inmunología adaptativa la innata, un sistema de defensa que compartimos con organismos menos evolucionados.

Bruce descubrió una cosa muy interesante: ya se conocía que un componente de las bacterias, el LPS, que viene a ser como la piel de las bacterias, uno de los componentes de la superficie de las bacterias, provocaba la fiebre y el shock séptico. ¿Qué es el shock séptico?

Esto lo dejo para la próxima entrada