La genómica de la tuberculosis nos muestra sus debilidades

Artículo original en El Mundo.


A primera vista, la tuberculosis no parece una enfermedad problemática. Existen tratamientos que logran la curación total y, pese a que el 50% de la población mundial está infectada por el bacilo que provoca el trastorno -denominado 'Mycobacterium tuberculosis- sólo entre un 5 y un 10% de los contagiados desarrollará la enfermedad. Sin embargo, cuando se la observa un poco más de cerca, se descubre enseguida que la tuberculosis es, en realidad, un escollo difícil de salvar.
En los últimos años, las cepas resistentes a fármacos han aumentado mucho, sobre todo en países donde el sida es una lacra importante, como en los de África, y también en aquellos donde el hacinamiento y un mal tratamiento fortalece a las bacterias, como ocurrió en Rusia. Pero no son esos los únicos lugares en los que las resistencias se hacen fuerte. En países como el nuestro -con unos 50 casos al año- también dan la cara.
El problema de estas 'megabacterias' es, por un lado, el aumento del coste del tratamiento que precisan y, por otro, la posibilidad de que se empiecen a diseminar más fácilmente y volvamos a una situación anterior a la 'era' de los antibióticos.
Esa situación es la que pretenden evitar diferentes grupos de investigación en todo el mundo con el análisis del genoma de las diferentes cepas del 'M. tuberculosis'. Aunque en los últimos años se han publicado varios estudios sobre el tema, ahora la revista 'Nature Genetics' acaba de publicar el mayor trabajo de secuenciación del genoma del bacilo de la tuberculosis.

Una mina de información

Realizado por grupos de diferentes países, entre los que se encuentra España, esta macro investigación ha sido señalada por algunos científicos como una mina de información sobre cómo el patógeno ha evolucionado en el tiempo y qué mutaciones en su genoma le han permitido crear resistencias frente a los actuales tratamientos.
"Hasta ahora se habían secuenciado aproximadamente unos 22 genomas de tuberculosis. Con este trabajo, tenemos la información de más de 400 cepas nuevas. Estos estudios reflejan el miedo, la preocupación, de que el bacilo se adapte tan bien que se vuelva al pasado, sin que ningún tratamiento sea eficaz para combatirlo", afirma Carlos Martín, investigador del Grupo de Genética de Micobacterias del CIBER de Enfermedades Respiratorias, quien con este grupo y también desde del departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza se está dedicando al desarrollo de una nueva vacuna contra esta enfermedad, que actualmente está en pruebas.
Porque la historia de la tuberculosis es la historia del ser humano, tal y como refleja uno de los trabajos que se publican ahora y que ha sido dirigido por el español Iñaki Comas, de la Unidad de Salud y Genómica del Centro de Investigación de Salud Pública de Valencia. Tras el estudio de 259 aislados clínicos de la bacteria (procedentes de muestras de pacientes) de diferentes zonas geográficas (África, Europa, América, Asia...) y su secuenciación genómica masiva, el equipo de Comas ha podido determinar que la asociación entre la bacteria de la tuberculosis y los humanos se data en unos 70.000 años, antes de que los humanos dejaran África.
"Demostramos importantes paralelismos entre la distribución geográfica actual de las diferencias entre aislados clínicos de la bacteria y de las poblaciones humanas. Esto sugiere que la bacteria acompañó a los humanos que salieron de África y poblaron el resto del mundo, ha sido capaz de adaptarse de poblaciones humanas muy pequeñas y nómadas en África a tribus más sedentarias, coincidiendo con el desarrollo de la agricultura y ganadería, que se asentaron en poblados más o menos permanentes dando lugar a una explosión demográfica y a un fuerte incremento de la densidad poblacional hace 10.000 años, en el periodo conocido como Neolítico", explica Comas.
Por este motivo, afirma este investigador, se podría decir que el éxito de la humanidad ha dado lugar también al éxito de la bacteria y, por consecuencia, a un mayor número de casos de la enfermedad y de muertes. Porque en sus inicios, la 'M. tuberculosis' era menos virulenta pues era su estrategia para evitar su extinción, ya que el único reservorio, el único hábitat, para esta bacteria es el humano. A medida que la densidad poblacional fue mayor y el número de hospedadores no fue un problema limitante, el patógeno empezó a hacerse más agresivo.

Claves contra las resistencias

A lo largo de esa evolución, la bacteria ha ido acumulando al menos 30.000 variaciones en su genoma, que tampoco son muchas si se la compara con otros patógenos, y quizás se deba a que su replicación es lenta "y, porque al estar asociada al humano, se pierde mucho polimorfismo [cambios en el ADN]", señala el investigador valenciano.
La secuenciación genómica masiva de este bacilo no sólo ha permitido conocer los cambios que han originado su historia 'familiar' sino también las variaciones genómicas y los genes involucrados con las resistencias a los fármacos. Así, en el estudio dirigido por Maha Farhat, del Hospital General de Massachusetts (EEUU), en el que secuenciaron el genoma de 123 cepas del bacilo, identificaron 39 regiones genómicas relacionadas con resistencias. "Algunas de ellas tienen funciones desconocidas, pero el resto están asociadas con el mantenimiento de la pared celular y con enzimas que reaccionan a fármacos para compensar su acción o generar directamente resistencias", explica a EL MUNDO Farhat.
En la misma línea ha ido el trabajo del equipo de David Allan, del departamento de Enfermedades Infecciosas de la Universidad Rutgers, en New Jersey (EEUU), pero centrándose en aquellas mutaciones genéticas que confieren resistencia a uno de los fármacos de primera línea en el tratamiento de la tuberculosis, el etambutol. "Nuestro estudio contradice la creencia común de que las resistencias a los fármacos están causadas por mutaciones de un único paso. Lo que hemos visto, al menos con el etambutol, es que el proceso es complejo", señalan en el artículo estos investigadores.
Pero, ¿qué relevancia clínica podrían tener estos datos? "Esperamos que estas mutaciones se puedan utilizar para ampliar las herramientas de diagnóstico utilizadas actualmente", afirma Farhat. Con las nuevas técnicas moleculares, como las utilizadas en estos trabajos, se obtiene un resultado mucho más rápido y con un menor riesgo de peligro biológico. "También esperamos que estas mutaciones puedan ampliar nuestra comprensión de cómo se desarrollan las resistencias a los medicamentos allanando el camino para conseguir mejores formas de tratar la tuberculosis resistente e incluso lograr la prevención de la farmacorresistencia", indica esta especialista.
Una aspiración necesaria ya que, según estudios previos, la prevalencia de tuberculosis multirresistente y extremadamente resistente alcanza o supera el 10% en algunos lugares. Cuando un caso así aparece las opciones para tratarle son limitadas, caras y difíciles: los fármacos necesarios pueden costar hasta 200 veces más que los que se usan para la tuberculosis común. Además, la duración del tratamiento debe ser de dos años, frente a los seis meses en los casos más simples, y los efectos secundarios pueden ser graves como la sordera o la psicosis.

Situación en España

Sofía Samper, del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (Zaragoza) y miembro del CIBERES, está al frente de la base de datos Nacional e Iberoamericana de tuberculosis multirresistente que identifica el número de este tipo de cepas que circulan en España desde que fue creada en 1998, junto con el Instituto de Salud Carlos III. "Hay más de 500 registradas. Tenemos una media de casos de unos 50 al año, aunque hemos comprobado que, en los últimos años, hay menos, probablemente coincidiendo con la salida de inmigrantes del país", afirma.
La idea, o el impulso, para crear este registro vino propiciada por el brote que se produjo en nuestro país en los años 90 de una cepa extremadamente resistente. "Desde entonces, además de la base de datos, se crearon en los hospitales habitaciones separadas, con un sistema especial de ventilación, para que el paciente permanezca allí aislado hasta que su enfermedad deje de ser contagiosa, lo que se consiguen en una o dos semanas desde el inicio del tratamiento en los casos de cepas sensibles, porque si son multirresistentes la atención que requerirá hasta dos meses".
Estas mejoras en el tratamiento y vigilancia han propiciado que, en los últimos años y tras la estabilización de la epidemia de VIH en España, los casos de tuberculosis se hayan estabilizado y sigan la tendencia paulatina a disminuir.
"Ahora tenemos unos 15 episodios por 100.000 habitantes. Un tercio o algo más se dan en inmigrantes, que venían ya infectados de su país o que han adquirido la cepa aquí. Pero tenemos la suerte de que hay muchos grupos que están trabajando muy bien, tanto desde el punto de vista básico como aplicado. Hay grupos potentes que están investigando en una vacuna y también en epidemiología. Creo que ese esfuerzo nos ha librado de estar teniendo más problemas", señala Emilio Bouza, jefe del servicio de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica del Hospital Gregorio Marañón de Madrid.
Coincide con su punto de vista Juan Ruiz Manzano, jefe del servicio de Neumología del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona, quien subraya que en nuestro país se está produciendo un "descenso lento y progresivo del número de casos y una concentración de estos en las grandes ciudades", como ocurre en la mayoría de los países desarrollados.
Para este especialista, pese a los avances, es fundamental no bajar la guardia, sobre todo con la tuberculosis resistente. "En general las resistencias siempre son producto de la mano del hombre. Se producen por un tratamiento mal indicado o por un abandono prematuro de la medicación por parte del paciente. Y hay que estar atentos para prevenir esta posibilidad", concluye.

En busca de la vacuna

Cada año se producen más de nueve millones de nuevos casos de tuberculosis en el mundo y aproximadamente dos millones de personas mueren por culpa de esta enfermedad, según datos de la Organización Mundial de la Salud. A pesar de que existen tratamientos efectivos frente al bacilo responsable, la duración necesaria de esta terapia, seis meses en el mejor de los casos, y la aparición de resistencias a dos o más fármacos está dando lugar a que cada vez sean más los pacientes infectados por estas cepas. Este hecho supone la imposibilidad de llevar a cabo un tratamiento en algunos puntos del planeta, ya que debe prolongarse durante dos años y su coste es imposible tanto para el paciente como para los sistemas sanitarios de los países en desarrollo. De ahí, que muchos grupos se centren en la búsqueda de una vacuna más eficaz contra la tuberculosis.
Uno de ellos es el liderado por Carlos Martín que, aunque no es el único involucrado en esa lucha sí aporta una propuesta diferente. Los otros equipos investigadores están centrados en la mejora de la actual e ineficiente vacuna BCG (Bacilo de Calmette y Guerin), una cepa obtenida a partir de un bacilo tuberculoso aislado de vacas, y tratada para disminuir su patogenicidad para los humanos. "Nuestra vacuna se basa en una cepa humana, que tienen más de 100 genes distintos al de la BCG. Se trata de una cepa muy atenuada, que se adapta tanto al organismo humano que no produce una enfermedad, pero sí es visible para el sistema inmunológico. El objetivo es que esa vacuna entrene a este sistema de las defensas, para que esté alerta y proteja frente a las cepas humanas".
El pasado mes de octubre se autorizó el primer ensayo con esta vacuna, para comprobar su seguridad y capacidad inmunogénica en 36 voluntarios adultos sanos en el Complejo Hospitalario de la Universidad de Vaudois (Lausana, Suiza). "Esperamos que los primeros resultados de seguridad estarán en octubre y para el próximo año se esperan los datos de inmunogenicidad", asegura este experto. De conseguirse resultados positivos, sería la primera vacuna contra la tuberculosis con una cepa humana atenuada, desarrollada por una empresa española Biofabri, que cuenta con el apoyo económico de la Fundación Bill & Melinda Gates y con el de la Iniciativa Europea contra la Tuberculosis (TBVI). No obstante, como explica el 'padre' de la vacuna, se trata de un proyecto europeo que quiere "ver si este producto es tan bueno en humanos como se ha visto en animales".