Los Nobel premian la evolución

El premio Nobel de Química del 2018 ha sido para los investigadores que han utilizado la evolución molecular para mejorar proteínas ya existentes. George Smith y Greg Winter son dos de los ganadores de la mitad del Nobel de Química del 2018 porque la otra mitad de este Nobel ha sido para Frances Arnold.
Los fagos muestran el camino de la proteína al gen 
Smith en 1985 empezó a trabajar con bacteriófagos (fagos) para poder clonar genes. Sin embargo, casi por casualidad, descubrió que podía a partir de una proteína descubrir el gen que la codificaba. Es como si por ejemplo, tuviésemos una fotografía y pudiésemos localizar en el disco duro el código máquina, de ceros y unos que la codifica.

Los fagos son virus que se replican en las bacterias. Como las bacterias son pequeñas células a presión, los fagos son virus que tienen una especie de bomba de bicicleta acoplada con la que pueden inyectar el ADN (o el ARN) en el interior de la célula. En los ochenta había muchas bibliotecas de fragmentos de ADN en fagos. Con la tecnología de aquel entonces se podía hacer corta pega de fragmentos de ADN humano, por ejemplo, en el interior del genoma de un fago. De esta manera, podíamos tener la oportunidad que la proteína se expresase en el exterior del fago.

 Ahora que teníamos la proteína humana expresada en la superficie del fago había que pescarla.
Anticuerpos como anzuelos
Ahora que teníamos muchísimos fagos portando distintas proteínas en su superficie, lo siguiente era utilizar anticuerpos para pescarlos. Y esto se podía hacer en la década de los ochenta. Inyectas una proteína pura en un conejo y el sistema inmune del animal fabrica anticuerpos contra esa proteína. De esta forma podían unir fagos que expresaban la proteína humana en su superficie a los anticuerpos. Y como el fago adherido en el anticuerpo, en su interior, llevaba el gen, el código, podían saber qué gen era el responsable de producir esa proteína humana en cuestión: encontrar una aguja en un pajar de manera elegante.
Greg Winter llevó esta técnica a otro nivel...
Anticuerpos que bloquean el desarrollo de enfermedades
El sistema inmune humano puede producir cientos de miles de anticuerpos diferentes. Las células del sistema inmune humano que producen anticuerpos que reaccionan contra moléculas humanas son destruídos (cuando no se destruyen todas es cuando tenemos enfermedades autoinmunes, es decir, que reaccionan contra nosotros mismos). Sin embargo, las células del sistema inmune que no reaccionan contra nosotros mismos patrullan por los vasos sanguíneos. Cuando una de ellas reconoce una bacteria o un virus comienza a multiplicarse. Por ese motivo son tan eficaces eliminando patógenos extraños del cuerpo humano.
Los anticuerpos son muy selectivos. Son capaces de reconocer una molécula entre decenas de miles de otras moléculas ¿Es posible seleccionar anticuerpos que se unan a moléculas propias de enfermedades humanas y las bloqueen y así detengan a la enfermedad?
Winter puso anticuerpos en la superficie de los fagos
Los anticuerpos son proteínas que tienen forma de Y. Así que Winter fue capaz de pegar esta proteína a la superficie de un fago. De forma que la información, el código de ADN, para formar esa proteína estuviese en el genoma del fago. El usó un anticuerpo que se unía a una pequeña molécula conocida como phOx por que se conocía la secuencia genética de este anticuerpo, por eso fue capaz de meter la secuencia en el genoma de un fago y así este fago llevaba el anticuerpo anti-phOx en su genoma.
De esta manera, Winter fue capaz de recuperar el fago expresando el anticuerpo anti-phOx, poniendo phOx en una sopa de 4 millones de fagos, uno de los cuales era el anti-phOx. Lo que hizo con este sistema fue repetir este buscar una aguja en un pajar varias veces. Lo que observó es que a cada ciclo la unión del anticuerpo producido por el fago a phOx era cada vez más fuerte. Esto señores y señoras no es otra cosa que evolución por selección natural. En 1994 utilizando este método fue capaz de seleccionar anticuerpos con una altísima afinidad a células cancerígenas.
Se crea la primera farmaceutica basada en anticuerpos humanos
La compañía se llama adalimumab. Esta compañía creo anticuerpos que neutralizaban la proteína TNF-alfa. Inactivando esta proteína se detiene la inflamación asociada a varias enfermedades autoinmunes. En 2002 se aprobaron anticuerpos contra la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Otra aplicación ha sido crear anticuerpos que neutralizan la toxina del antrax. En este momento se trabaja en anticuerpos contra el Alzheimer y contra el lupus.

Selección artificial, lo mismo que hacen los criadores de perros
Lo bonito de esta idea es su simplicidad. Para lograr un anticuerpo que se una a su diana de manera superfuerte no hace falta saber de química orgánica... lo único que hace falta es que los virus creen trillones de copias y que esas copias tengan errores. Alguno de esos errores, mutaciones, van a dar un anticuerpo mejorado. Ese anticuerpo se selecciona y se le deja que vuelva a dar millones de copias, todas parecidas a él menos unos miles de mutantes. Si alguno de esos mutantes se adhiere con más fuerza, se le deja que vuelva a producir millones de copias. Alguno habrá que, al haber mutado, tenga una mejora que lo haga más afín y más fuerte.

Es lo que ha hecho la humanidad desde el neolítico en que las mujeres aprendieron a seleccionar semillas y animales domésticos. Todas las razas de perros proceden de los lobos. Cuando se mataban a los lobos adultos alguna mujer a la que su hijo se había destetado cogía un cachorro y lo alimentaba con su propio pecho. Al margen de que los humanos sentimos ternura innata por los cachorrillos, esto le servía a la mujer porque sabían que las mujeres lactantes tienen más dificultades para quedarse de nuevo embarazada. Cuando el cachorro crecía seguía teniendo un vínculo emocional con su madre adoptiva. Los cachorros adultos tienen sobre 8 cachorritos todos los años. No se los puede mantener a todos, por lo que se matan en su mayoría. Solo se les deja vivir a aquellos cachorros que tienen una característica que nos interesa. Si vivimos en una zona de frío que sean peludos, si es una zona calientes con poco pelo. Si los queremos para comer los escogemos pequeños, si los queremos para que nos defiendan dejamos los musculosos.

Los mismo que en el neolítico seleccionamos razas de perros a partir del lobo, hoy en día estamos aprendiendo a domesticar y seleccionar las moléculas y de nuevo, la selección es la herramienta.

Scientific Background

Audio programa Efervesciencia (en galego):