sábado, 1 de octubre de 2016

Aldolasa, la fructosemia y la importancia de ser diploide

LOS AZÚCARES SON LA ENERGÍA SOLAR EN FORMA DE MOLÉCULA
Hace 2500 millones de años aparecieron las cianobacterias. Aparte de inundar la atmósfera de oxígeno llenaron el mundo de glucosa procedente de la fotosíntesis. El mundo había sido anaerobio (sin oxígeno) durante 1500 millones de años. A partir de entonces, lo anaerobio se quedó relegado a aquellos ambientes en donde no llegaba el oxígeno como el fondo de los mares y lo aerobio suponía todo aquello que estaban en contacto con la atmósfera. Hoy nos quedan los estromatolitos como los de la fotografía, que nos recuerdan que hace 2500 millones de años sólo había en la superficie del planeta grandes extensiones de estas cianobacterias.

Desde que las cianobacterias aprendieron a construir glucosa a partir de dos moléculas sin energía, el CO2 y el agua las opciones energéticas aumentaron en el planeta Tierra. Las cianobacterias producían azúcares y se alimentaban de ellos. Otras bacterias empezaron también a utilizar azúcares para aprovechar esa energía solar capturada en enlaces de carbono que es la glucosa.

La ruta de la degradación de la glucosa para obtener piruvato, ruta que también se llama glucólisis anaerobia es una ruta universal que se haya presente en casi todos los organismos aerobios

La principal vía metabólica para obtención de energía a partir de la glucosa es la glucólisis. Otros azúcares, como por ejemplo la galactosa tienen que transformarse primero en glucosa para así poder entrar en la ruta de la glucólisis y transformarse en energía que pueda ser aprovechada por las enzimas de la célula. El azucar frutosa entra en la ruta de la glucólisis a través de su conversión en gliceraldehido-3-P.

La frutosa, de seis carbonos, primero es fosforilada, de esta manera, una vez que entra la fructosa en la célula ya no saldrá jamás. El fosfato es una forma de señalar a la molécula, de ponerle un átomo con carga negativa que impide que la fructosa pueda, por casualidad, salir de la célula. Cuando entra algo con energía dentro de una célula no se debe desperdiciar.

Posteriormente la enzima ALDOLASA rompe la fructosa de seis carbonos en dos moléculas de tres carbonos, el gliceraldehido y la dihidroxiacetona fosfato. Estos dos compuestos se convertiran en el gliceraldehido-3-fosfato que son moléculas que pueden ya entrar en la ruta de la glucólisis y generar energía.

EXISTEN ORGANISMOS SIN ALDOLASA A LOS QUE LES VA MUY BIEN

Hay un grupo de bacterias que no tienen la enzima aldolasa, son las bacterias heterofermentadoras, como por ejemplo las bífidobacterias. Las bífidus carecen de aldolasa, tienen una ruta glucolítica propia, la ruta bífidus, que degrada la glucosa a etanol, ácido láctico y ácido acético. Otras bacterias heterofermentadoras, las Lactobacillus tienen una ruta heterofermentativa propia que también degrada glucosa rindiendo etanol, ácido láctico y ácido acético. Las Lactobacillus también tienen una ruta de degradación de la glucosa propia que produce ácido láctico.

Rutas glucolíticas de las bacterias lácticas. Las rutas A y B son heterofermentadoras y carecen de aldolasa. Fuente

El hecho de que los Lactobacillus y Bífidobacterias tengan estas rutas de la glucólisis distintas ha originado que la humanidad haya utilizado estas bacterias para obtener
queso, yogur, encurtidos...

LOS HUMANOS TENEMOS MÁS DE UNA COPIA DE LA ALDOLASA PORQUE NOS INTERESA NO TENER ERRORES

Existen dos tipos de aldolasas, las de clase II presentes en algas, hongos y algunas bacterias y las de clase I presentes en animales y plantas. Las bacterias suelen tener sólo un gen de aldolasa. Esto es así porque cuantos menos genes tenga una bacteria más rápido se puede dividir. Si una bacteria se divide más rápido puede dejar más descendencia en menos tiempo lo que le da una ventaja frente a sus competidoras. Por esta razón las bacterias suelen tener solo una o como mucho dos copias de cada gen importante.

Con los organismos "superiores" como los humanos situación es diferente. Para nosotros lo importante no es tener pocos genes para así dividirnos en menos tiempo. Para nosotros lo importante es no tener todos los genes defectuosos. Es menos probable tener tres genes defectuosos que uno solo por ese motivo los humanos tenemos tres copias de la aldolasa. Además tener varios genes puede ser útil porque de esa manera podemos utilizar unos y otros dependiendo de los distintos tipos de células que tengamos.

Los humanos presentamos tres aldolasas, la A, la B y la C. La aldolasa A se encuentra en el embrión en desarrollo y se produce en grandes cantidades en el músculo adulto. La aldolasa C se expresa específicamente en el hipocampo y en las células de Purkinje del cerebro. La aldolasa B juega un papel crucial en el metabolismo de los carbohidratos ya que cataliza una de las principales etapas de la glucólisis y la gluconeogénesis. La aldolasa B no exhibe preferencia sobre los sustratos y, por tanto, cataliza ambas reacciones. En cambio las aldolasas A y C prefieren la fructosa-1,6-bisfosfato. Esto quiere decir que mientras las aldolasas A y C están especializadas en la degradación de la fructosa-1,6-bifosfato, la aldolasa B además es capaz de metabolizar la fructosa procedente de los alimentos. La aldolasa B juega un papel importante en el metabolismo de la fructosa que se produce principalmente en el hígado, corteza adrenal y mucosa del intestino delgado.


En los humanos, la aldolasa B es codificada por el gen ALDOB localizado en el cromosoma 9. Este gen tiene 14500 pares de bases y contiene 9 exones. Esta es una diferencia con los genes bacterianos que no tienen exones.
El gen ALDOB codifica la proteína aldolasa B. La enzima aldolasa B está formada por cuatro proteínas aldolasa B iguales. En el diagrama cada uno de los monómeros de de la proteína aldolasaB está coloreada de un color diferente: azul cielo, azul oscuro, rojo y verde. Es lo que se llama un homotetrámero. Una enzima homotetramérica está codificada por un único gen.

La proteína es una secuencia de aminoácidos. Como los aminoácidos tienen propiedades químicas diferentes pueden formar esos tirabuzones que se ven en la imagen (hélices alfas) o también láminas beta. La secuencia de aminoácidos viene codificada en la secuencia del gen. El gen se transmite de padres a hijos. Cuando el gen no es copiado correctamente se producen cambios de código y cambios en el código hace que haya cambios en la proteína. La proteína es una máquina, si los cambios en la proteína hacen que la proteína sea distinta esto puede afectar a su actividad.

Si la información genética fuese una frase tipo "El arzobispodeconstantinoplasellamavenancio" al transmitirse pueden acumularse mutaciones ¿No habéis jugado alguna vez al teléfono estropeado? Prueba a jugar con esta frase. Al cabo de diez pases, esto es, de diez generaciones, la frase puede que sea "elpiscodeconstantinosellamavancio". Con la información genética que transmitimos de padres a hijos sucede lo mismo. A veces, al copiarse se producen errores. Esos errores en la información genética se transforman en errores en las proteínas. Las proteínas son las máquinas y los ladrillos con los que construimos nuestras células. Su forma está determinada por la información genética. La información genética sería como las instrucciones, el plano, con el que construimos estas máquinas moleculares que son las proteínas. Si la información genética cambia al copiarse de manera defectuosa puede que ahora la enzima sea distinta y no haga bien su trabajo. Es como si en vez de tener un martillo tuviésemos una llave inglesa. El tipo de trabajo que haga ya no va a ser el mismo.

¿POR QUÉ DE PADRES SANOS PUEDE HABER HIJOS ENFERMOS DE FRUCTOSEMIA?

Que haya una mutación en una bacteria y deje de funcionar correctamente la proteína puede ser dramático porque si sólo existe esa proteína la bacteria se queda sin una función importante y muere. En el caso de las personas este problema se minimiza por el hecho de que, excepto las células sexuales que serían como protozoos haploides, esto es, de una sola copia de cada cromosoma, el resto de células de nuestro cuerpo tienen doble copia de cada cromosoma. En los humanos si uno de los genes es defectuoso tenemos el otro gen para que haga correctamente el trabajo. Este es el caso de las personas que son heterocigotas para ese gen. Podemos ser individuos sanos aunque uno de nuestros genes sea un gen mutado que produzca una proteína defectuosa porque siempre tendremos la copia sana en el gen del otro cromosoma que portamos.

Un ejemplo de gen autosómico recesivo es el del pigmento de los ojo. Cuando falta pigmentación marrón los ojos son azules. Para que esto ocurra tanto el espermatozoide como el óvulo deben de llevar el gen defectuoso para la pigmentación marrón

La intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) es debido a un gen mutante defectuoso autosómico recesivo. Se dice autosómico porque el gen está en un cromosoma no sexual, está en el cromosoma 9. Recesivo porque si uno de los genes de la célula carece de mutaciones entonces podemos vivir una vida normal.

Si los humanos fuésemos haploides, es decir, que solo tuviésemos una dotación de cromosomas, cada vez que apareciese una mutación de este tipo estaríamos fregados. El hecho de que estas mutaciones puedan vivir es nosotros se debe a que somos diploides en todas nuestras células, excepto las sexuales. Esto nos permite tener la oportunidad de que uno de nuestros genes esté en perfectas condiciones. Las mutaciones dañinas se manifiestan cuando dos padres son heterocigotos para la misma mutación. La segregación genética nos dice que esos padres tienen un 25% de probabilidades de tener un hijo con ambas copias del gen defectuoso. Ese niño o niña será fructosémico.

Se han identificado aproximadamente 30 mutaciones que causan IHF, y estas mutaciones combinadas resultan en una frecuencia de la IHF de 1 enfermo cada 20.000 nacimientos. Ese enfermo lo es porque tiene ambas copias del gen de la aldolasaB mutadas.

Los defectos en este gen se han identificado como causa de la IHF. Debido a la pérdida de aldolasa B funcional, los organismos con HFI no pueden procesar adecuadamente fructosa-1-fosfato produciendo la acumulación de este metabolito en los tejidos del cuerpo. Además de ser tóxico para los tejidos celulares, altos niveles en fructosa-1-fosfato atrapan el fosfato en una forma no usable y, por tanto, no es devuelto a las reservas de fosfato resultando en una reducción en la concentración de fosfato y ATP. La falta de fosfato disponible causa el cese de la glucogenólisis en el hígado que resulta en hipoglicemia. La acumulación de fructosa-1-fosfato también inhibe la gluconeogénesis, reduciendo adicionalmente la cantidad de glucosa disponible. La pérdida de ATP produce una multitud de problemas incluyendo la inhibición de la síntesis de proteínas y disfunción hepática y renal. Sin embargo, la prognosis del paciente es buena en casos de IHF.


VÓMITOS, ANOREXIA Y COLOR AMARILLOS SON SÍNTOMAS DE ESTA ENFERMEDAD INFRADIAGNOSTICADA

Los síntomas aparecen cuando los bebés comienzan con la alimentación complementaria, al iniciar la papilla de las frutas o cuando se le da cereales comerciales, leche o yogures que lleven añadido sacarosa (azucar de mesa). Los síntomas agudos en el lactante son vómitos e ictericia, y la gravedad del daño orgánico dependerá de la cantidad de fructosa ingerida. A veces, este cuadro clínico se acompaña de anorexia entendida como pérdida de apetito con particular rechazo a lo dulce, retraso de crecimiento, y afectación renal y hepática.

SE PUEDE EVITAR LA FRUCTOSEMIA CON DIETA

Evitando alimentos que contengan fructosa, sucrosa y sorbitol, los pacientes pueden vivir sin síntomas. La fructosa es un tipo de azúcar y, en la dieta, procede de la fructosa libre de los alimentos o del metabolismo de la sacarosa y del sorbitol. La fructosa se encuentra en estado natural en las frutas (20-40%) y sus derivados, como zumos, en la miel (20-40%), en las verduras (1-2%) y en otros vegetales como legumbres y semillas. La fructosa se emplea también como edulcorante en numerosos alimentos procesados (zumos, mermeladas, galletas, dulces, bollería o repostería), ya que es más dulce que la sacarosa o azúcar común y, por ello, se necesita añadir menos cantidad.

La sacarosa conocida como azúcar común es el endulzante por excelencia. En la dieta se encuentra como azúcar de cualquier tipo (azúcar blanquilla, moreno, integral, de caña, de remolacha, glasé, etc.), en forma de jarabe (incluidos los que se emplean como medicamento) y añadido a numerosos productos dulces (mermeladas, bollería, galletas, cereales de desayuno, bebidas azucaradas, caramelos, chicles, entre otros).

Conviene saber que la sacarosa se encuentra de manera natural en la fruta (1-2%), en los zumos de frutas, y en muchas verduras y plantas (1-6%). En el calabacín (zuquini), por ejemplo, predomina la fructosa mientras que en la zanahoria abunda la sacarosa. En la remolacha, el contenido de glucosa y fructosa es inferior a un 1%, mientras que el de sacarosa es del 8%. El pimiento o la cebolla contienen alrededor de un 2% de glucosa y fructosa, y la cebolla también tiene algo de sacarosa, ausente en el pimiento.

Aunque la sacarosa se reconozca como un ingrediente básico en alimentos dulces, hay muchos otros alimentos salados que la incorporan como aditivo con el fin de corregir la acidez, el punto de sal o el sabor en general. Es importante leer la lista de ingredientes de salsas, sopas, galletas saladas de aperitivo o carnes enlatada, ya que pueden llevar añadida la sacarosa, aunque no se aprecie el esperado sabor dulce en estos alimentos.

El sorbitol, molécula de la izquierda es un polialcohol endulzante, similar a la forma cíclica de la fructosa. Se obtiene industrialmente por la reducción de la glucosa. Cada gramo de sorbitol tiene 2.4 calorías, bastante menos que las 4 calorías que tiene un gramo de sacarosa.

En el caso del sorbitol es porque puede metabolizarse en el hígado y convertirse en fructosa. Es un aditivo endulzante común, en las etiquetas se le nombra a veces como excipiente E-420. Se halla en los chicles y caramelos sin azúcar. También se encuentra de manera natural en frutas y verduras. El consumo por parte de los afectados de cualquiera de los azúcares tóxicos -fructosa, sacarosa y también el sorbitol- ocasiona hipoglucemia y daño hepático progresivo.

Es por ello que el tratamiento de esta enfermedad congénita es exclusivamente dietético y estricto, y se ha de mantener de por vida. Las fuentes dietéticas alternativas de azúcares en las personas afectadas por esta enfermedad son la glucosa, que se puede usar como sustituto del azúcar, la lactosa de la leche y los derivados, y los almidones (ver más).

Referencia: Tsuneyuki Oku & Sadako Nakamura (2002). «Digestion, absorption, fermentation, and metabolism of functional sugar substitutes and their available energy.» (PDF). Pure Appl. Chem. (en inglés) 74 (7): 1253-1261. Oku-2002. Consultado el 12/09/2008.. PDF

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