De acuerdo con el Reglamento 2018/782 de la Comisión Europea, por el que se establecen los principios metodológicos aplicables a la evaluación de los riesgos y a las recomendaciones para la gestión de los riesgos a que se refiere el Reglamento 470/2009, los estudios de toxicidad por administración repetida mencionados, así como los estudios de toxicidad para la reproducción, incluida la toxicidad para el desarrollo, permiten determinar una serie de parámetros toxicológicos de relevancia para la evaluación de riesgos sanitarios:
NOEL (Non Observable Effect Level): dosis máxima sin efectos observados.
NOAEL (Non Observable Adverse Effect Level): dosis máxima sin efectos adversos observados.
LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level): dosis mínima con efectos adversos observados.
BMDL es un término utilizado en toxicología y evaluación de riesgos para referirse a un enfoque que ayuda a establecer niveles de exposición a sustancias químicas que son seguros para la salud humana y el medio ambiente.
El NOAEL debe ser, por definición, una de las dosis experimentales probadas. Es decir que, a diferencia de la DL50 obtenida en estudios de toxicidad aguda, aquí no podemos hacer una extrapolación a partir de una serie de datos. El NOAEL/LOAEL debe ser una de las dosis usadas en el estudio. En la práctica se determina utilizando una serie de concentraciones decrecientes y se elige aquella que "no produce efectos adversos observables". A veces, por mucho que bajemos la dosis, siempre obtenemos un efecto adverso, siendo imposible establecer un NOAEL. En esos casos, la dosis más baja que produce un efecto adverso se toma como LOAEL. Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que depende del protocolo y del diseño de la investigación.
Estos parámetros son elementos clave en la evaluación de la seguridad:
- para el usuario, como base para establecer el margen de seguridad en la exposición oral, dérmica o por inhalación;
- de los residuos para los consumidores, al constituir la base de fijación de la ingesta diaria admisible (IDA).
La ingesta diaria admisible (IDA) es un índice que se utiliza para definir la cantidad de una sustancia (residuo), expresada en función del peso corporal, que puede ser ingerida DIARIAMENTE por un individuo durante toda su vida sin riesgo apreciable para la salud. Esta cantidad se expresa en mg/kg peso corporal al día.
La IDA toxicológica se calcula dividiendo el NO(A)EL o BMDL toxicológicos seleccionados por un factor de incertidumbre, para tener en cuenta la posible variación entre especies (las diferencias de sensibilidad entre las personas y los animales de laboratorio) y dentro de cada especie (las diferencias de sensibilidad entre distintas personas).
Salvo que se justifique de otro modo, la IDA toxicológica se calculará partiendo del NO(A)EL o BMDL más bajos observados en la especie más sensible en los estudios toxicológicos.
La fórmula utilizada para determinar la IDA toxicológica será la siguiente:
Conceptos Clave:
Dosis de Referencia: Es la cantidad de una sustancia a la que se puede exponer a una población sin que se esperen efectos adversos significativos. En el contexto del BMDL, se busca una dosis que cause un efecto adverso muy bajo o cercano a cero.
Efecto Adverso Cercano a Cero: Esto se refiere a que el objetivo es identificar una dosis en la que los efectos negativos son prácticamente inexistentes o tan pequeños que no representan un riesgo significativo.
Límite Inferior del Intervalo de Confianza: Cuando se realiza un análisis estadístico para determinar la dosis de referencia, se calcula un intervalo de confianza que proporciona un rango en el que se espera que se encuentre la verdadera dosis de referencia. El BMDL es el límite inferior de ese intervalo, lo que significa que hay un alto grado de confianza de que la dosis real que produce un efecto adverso es mayor que este valor.
Importancia del BMDL:
Seguridad: El BMDL ayuda a establecer niveles de seguridad para la exposición a sustancias químicas, lo que es crucial para proteger la salud pública.
Regulación: Proporciona una base científica para la regulación de sustancias químicas en diferentes contextos, como en la industria alimentaria, farmacéutica y ambiental.
Evaluación de Riesgos: Facilita una evaluación más precisa de los riesgos asociados con la exposición a sustancias tóxicas.
En resumen, el BMDL es una herramienta valiosa en la toxicología que permite identificar dosis seguras de exposición a sustancias químicas, asegurando que los efectos adversos sean mínimos o prácticamente inexistentes.
El NOAEL debe ser, por definición, una de las dosis experimentales probadas. Es decir que, a diferencia de la DL50 obtenida en estudios de toxicidad aguda, aquí no podemos hacer una extrapolación a partir de una serie de datos. El NOAEL/LOAEL debe ser una de las dosis usadas en el estudio. En la práctica se determina utilizando una serie de concentraciones decrecientes y se elige aquella que "no produce efectos adversos observables". A veces, por mucho que bajemos la dosis, siempre obtenemos un efecto adverso, siendo imposible establecer un NOAEL. En esos casos, la dosis más baja que produce un efecto adverso se toma como LOAEL. Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que depende del protocolo y del diseño de la investigación.
Estos parámetros son elementos clave en la evaluación de la seguridad:
- para el usuario, como base para establecer el margen de seguridad en la exposición oral, dérmica o por inhalación;
- de los residuos para los consumidores, al constituir la base de fijación de la ingesta diaria admisible (IDA).
La ingesta diaria admisible (IDA) es un índice que se utiliza para definir la cantidad de una sustancia (residuo), expresada en función del peso corporal, que puede ser ingerida DIARIAMENTE por un individuo durante toda su vida sin riesgo apreciable para la salud. Esta cantidad se expresa en mg/kg peso corporal al día.
La IDA toxicológica se calcula dividiendo el NO(A)EL o BMDL toxicológicos seleccionados por un factor de incertidumbre, para tener en cuenta la posible variación entre especies (las diferencias de sensibilidad entre las personas y los animales de laboratorio) y dentro de cada especie (las diferencias de sensibilidad entre distintas personas).
Salvo que se justifique de otro modo, la IDA toxicológica se calculará partiendo del NO(A)EL o BMDL más bajos observados en la especie más sensible en los estudios toxicológicos.
La fórmula utilizada para determinar la IDA toxicológica será la siguiente:
IDA (mg/kg pc/día) = NO(A)EL o BMDL* (mg/kg pc/día) / Factor de incertidumbre
(*) Si se recurre a una dosis de referencia (BMD: Benchmark dose), el punto de partida para calcular la IDA será el BMDL.
El factor de incertidumbre o seguridad responde a la necesidad tanto de
🡒 extrapolar datos obtenidos en estudios in vitro o en modelos animales al hombre como de
🡒 tener en cuenta la existencia de grupos de población humana particularmente sensibles a los efectos de la sustancia en cuestión.
Habitualmente, se asume que las personas pueden ser hasta 10 veces más sensibles que los animales de laboratorio, y que la diferencia de sensibilidad entre las personas se sitúa en un intervalo de 1 a 10. Por eso, si se dispone de los estudios apropiados, normalmente se aplicará un factor de incertidumbre de 100.
Si los resultados de los estudios con animales indican efectos teratogénicos a dosis que no causan toxicidad materna, se aplicará un factor de incertidumbre general de hasta 1.000 a los NO(A)EL o BMDL para teratogenicidad. En el caso de los carcinógenos no genotóxicos de mecanismo basado en umbrales podrá utilizarse un factor de incertidumbre de hasta 1.000, según el mecanismo involucrado.
En el caso de las sustancias que pueden provocar efectos sin umbral, como los carcinógenos genotóxicos, no es posible calcular un NOAEL, debido a la incertidumbre al establecer un umbral para esos efectos. Por tanto, no puede calcularse una IDA para dichas sustancias.
Puede ocurrir que el criterio de valoración más sensible se observe en una especie o en un estudio en el que todos los niveles de dosis producen efectos significativos con respecto al grupo de referencia. En tales casos, se recomendará el enfoque BMDL para establecer el punto de partida del cálculo de una IDA.
Como alternativa, si el efecto observado con la mínima concentración consiste en una respuesta lo suficientemente leve, puede establecerse una IDA sobre la base de este LO(A)EL. En este caso se utilizará un factor de incertidumbre adicional de entre 2 y 5 para tener en cuenta que el punto de referencia del LO(A)EL es una distancia desconocida por encima del umbral «verdadero».
A partir de datos toxicológicos se determina la IDA toxicológica.
Al determinar la IDA para los medicamentos antimicrobianos, también deberían tenerse en cuenta los posibles efectos que podrían tener las sustancias con actividad antimicrobiana en la flora intestinal humana ya que a veces estos efectos ocurren a una dosis inferior de la que causa toxicidad. Para estas sustancias se fijará una IDA microbiológica de acuerdo con la VICH GL36. Para ello habrá que tener en cuenta 2 parámetros:
- La posible alteración de la barrera de colonización. Es decir, saber si la ingestión de estos residuos constituye un riesgo al perturbar la barrera frente a los patógenos.
- El posible aumento de la población de bacterias resistentes.
Si se considera que alguno de estos dos parámetros puede verse afectados, habrá que calcular una IDA microbiológica.
Los LMR generalmente se derivan de IDAs basadas en datos toxicológicos o microbiológicos (IDAtox / IDAmicro). Sin embargo, ciertas sustancias pueden ejercer efectos farmacológicos en humanos a niveles de exposición inferiores a los necesarios para producir efectos toxicológicos/microbiológicos. Los efectos farmacológicos que pueden ser deseables en la especie diana pueden considerarse indeseables para el consumidor.
Por lo tanto, para estas sustancias, se debe identificar un NO(A)EL farmacológico y tenerlo en cuenta al establecer la IDA. Se obtendrá una IDA farmacológica.
Se calcularán las IDA farmacológica, toxicológica y microbiológica por separado, según proceda y, por regla general, la IDA global (la utilizada para la evaluación del riesgo y la fijación de los LMR) será la más baja de ellas.
(*) Si se recurre a una dosis de referencia (BMD: Benchmark dose), el punto de partida para calcular la IDA será el BMDL.
El factor de incertidumbre o seguridad responde a la necesidad tanto de
🡒 extrapolar datos obtenidos en estudios in vitro o en modelos animales al hombre como de
🡒 tener en cuenta la existencia de grupos de población humana particularmente sensibles a los efectos de la sustancia en cuestión.
Habitualmente, se asume que las personas pueden ser hasta 10 veces más sensibles que los animales de laboratorio, y que la diferencia de sensibilidad entre las personas se sitúa en un intervalo de 1 a 10. Por eso, si se dispone de los estudios apropiados, normalmente se aplicará un factor de incertidumbre de 100.
Si los resultados de los estudios con animales indican efectos teratogénicos a dosis que no causan toxicidad materna, se aplicará un factor de incertidumbre general de hasta 1.000 a los NO(A)EL o BMDL para teratogenicidad. En el caso de los carcinógenos no genotóxicos de mecanismo basado en umbrales podrá utilizarse un factor de incertidumbre de hasta 1.000, según el mecanismo involucrado.
En el caso de las sustancias que pueden provocar efectos sin umbral, como los carcinógenos genotóxicos, no es posible calcular un NOAEL, debido a la incertidumbre al establecer un umbral para esos efectos. Por tanto, no puede calcularse una IDA para dichas sustancias.
Puede ocurrir que el criterio de valoración más sensible se observe en una especie o en un estudio en el que todos los niveles de dosis producen efectos significativos con respecto al grupo de referencia. En tales casos, se recomendará el enfoque BMDL para establecer el punto de partida del cálculo de una IDA.
Como alternativa, si el efecto observado con la mínima concentración consiste en una respuesta lo suficientemente leve, puede establecerse una IDA sobre la base de este LO(A)EL. En este caso se utilizará un factor de incertidumbre adicional de entre 2 y 5 para tener en cuenta que el punto de referencia del LO(A)EL es una distancia desconocida por encima del umbral «verdadero».
A partir de datos toxicológicos se determina la IDA toxicológica.
Al determinar la IDA para los medicamentos antimicrobianos, también deberían tenerse en cuenta los posibles efectos que podrían tener las sustancias con actividad antimicrobiana en la flora intestinal humana ya que a veces estos efectos ocurren a una dosis inferior de la que causa toxicidad. Para estas sustancias se fijará una IDA microbiológica de acuerdo con la VICH GL36. Para ello habrá que tener en cuenta 2 parámetros:
- La posible alteración de la barrera de colonización. Es decir, saber si la ingestión de estos residuos constituye un riesgo al perturbar la barrera frente a los patógenos.
- El posible aumento de la población de bacterias resistentes.
Si se considera que alguno de estos dos parámetros puede verse afectados, habrá que calcular una IDA microbiológica.
Los LMR generalmente se derivan de IDAs basadas en datos toxicológicos o microbiológicos (IDAtox / IDAmicro). Sin embargo, ciertas sustancias pueden ejercer efectos farmacológicos en humanos a niveles de exposición inferiores a los necesarios para producir efectos toxicológicos/microbiológicos. Los efectos farmacológicos que pueden ser deseables en la especie diana pueden considerarse indeseables para el consumidor.
Por lo tanto, para estas sustancias, se debe identificar un NO(A)EL farmacológico y tenerlo en cuenta al establecer la IDA. Se obtendrá una IDA farmacológica.
Se calcularán las IDA farmacológica, toxicológica y microbiológica por separado, según proceda y, por regla general, la IDA global (la utilizada para la evaluación del riesgo y la fijación de los LMR) será la más baja de ellas.
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