martes, 15 de octubre de 2024

Juego de tronos bacterianos

Pseudomonas contra Staphylococcus (Fuente: Dominique Limoli’s @uiowa team http://bit.ly/2QjZw9J)
 
En 2007, Elena Lysenko descubrió que era la competición que se establecía entre S. pneumoniae Haemophilus influenza lo que determinaba que S. pneumoniae decidiese crear una cápsula de azucares para protegerse de los macrófagos que eran azuzados en su contra por H. influenza

Cuando Lysenko incubaba las dos especies de microbios en ratones pudo comprobar que normalmente S. pneumoniae era desplazada del tracto respiratorio mientras que H. influenzae permanecia.

La coraza gruesa que protege a S. pneumoniae de los macrófagos cuesta mucha energía producirla, por eso se ve rebasada en número por bacterias que son más ligeras y que tienen cubiertas menos costosas energéticamente hablando.

 pero cuando H. influenzae pone al sistema inmune en alarma una cubierta "jabonosa" es muy interesante, además le permiten a la bacteria colonizar partes más bajas del sistema respiratorio causando neumonía a los humanos. Lo que era una defensa frente a los macrófagos originada por su activación por una bacteria competidora resulta en enfermedad para su hospedador humano. Daños colaterales.

A S. pneumoniae colonizar zonas profundas del tracto respiratorio no le interesa demasiado. Pensemos que es una bacteria que se transmite en los fomites, gotitas de moco que expulsamos en los estornudos y toses. Irse a un lugar donde no puede dispersarse no es buen negocio. Si somos capaces de entender que las bacterias no son villanos cuyo "disfrute" es causarnos enfermedad quizás podamos llegar a soluciones de compromiso, "win-win situations" como dicen los americanos, situaciones en las que ganamos todos. 

Cuando desarrollan vacunas para eliminar una especie se debería tener en cuenta que el nicho ecológico que ocupaba esa especie bacteriana está ahora libre para que sea colonizado por otra especie. Si la otra especie no es un patógeno habremos acertado, pero no se puede descartar que la especie que ocupe ese nicho sea quizás peor que la primera que se ha eliminado.

lunes, 14 de octubre de 2024

Las vacunas podrían reducir el uso de antibióticos en 2500 millones de dosis al año

Según un nuevo informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las vacunas contra 24 patógenos podrían reducir el número de antibióticos necesarios en un 22% (esto es, en 2500 millones de dosis diarias definidas en todo el mundo cada año), lo que respaldaría los esfuerzos mundiales por luchar contra la resistencia a los antimicrobianos (RAM). Aunque algunas de estas vacunas ya están disponibles pero infrautilizadas, sería necesario desarrollar otras y sacarlas al mercado lo antes posible.

La RAM surge cuando las bacterias, los virus, los hongos y los parásitos dejan de responder a los antimicrobianos, lo que hace que las personas enfermen más e incrementa el riesgo de enfermedad, muerte y propagación de infecciones que son difíciles de tratar. La RAM se debe en gran medida al uso indebido y excesivo de antimicrobianos, aunque, paradójicamente, muchas personas en todo el mundo no tienen acceso a medicamentos antimicrobianos esenciales. Cada año, casi 5 millones de muertes están asociadas a la RAM en todo el mundo.

Las vacunas son una parte esencial de la respuesta para reducir la RAM, ya que previenen infecciones, reducen el uso excesivo de antimicrobianos y ralentizan la aparición y propagación de patógenos farmacorresistentes.

El nuevo informe amplía un estudio de la OMS publicado en BMJ Global Health el año pasado. En él se estima que las vacunas que ya se utilizan contra la neumonía por neumococo, Haemophilus influenzae de tipo B (Hib, una bacteria causante de neumonía y meningitis) y la fiebre tifoidea podrían evitar hasta 106 000 de las muertes asociadas a la RAM al año. Cada año se podrían evitar otras 543 000 muertes asociadas a la RAM cuando se desarrollen y desplieguen en todo el mundo nuevas vacunas contra la tuberculosis y Klebsiella pneumoniae. Cabe señalar que actualmente se están realizando ensayos clínicos de nuevas vacunas contra la tuberculosis, mientras que una vacuna contra Klebsiella pneumoniae se encuentra en las primeras fases de desarrollo

Los patógenos que están en el punto de mira serían: Acinetobacter baumannii, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Enterococcus faecium, Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), Escherichia coli patógena extraintestinal (ExPEC), Streptococcus del grupo A (GAS), Haemophilus influenzae de tipo B (Hib), Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella no tifoidea ( S. enterica subespecie enterica serotipo Enteritidis, S. Typhimurium, S. Newport, S. Heidelberg, y S. Javiana), Pseudomonas aeruginosa, Salmonella Paratyphi A, Salmonella typhi, Shigella, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Plasmodium falciparum (paludismo), gripe, norovirus, rotavirus, virus respiratorio sincitial (VRS).

martes, 8 de octubre de 2024

Interpretación de curvas dosis-respuesta


El índice terapéutico

El índice terapéutico o IT constituye una medida del margen de seguridad de un medicamento. Se expresa numéricamente como una relación entre la dosis del medicamento que causa la muerte (dosis letal o DL) o un efecto nocivo en una proporción "x" de la muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (dosis efectiva o DE) en la misma o mayor proporción "y" de la muestra.


donde el número 50 significa el 50% de la población. Cuanto menor sea el índice terapéutico más riesgo presenta la administración de dicho medicamento y se debe monitorear al paciente para comprobar que no sufre intoxicación. Por el contrario, un IT elevado nos indica que el medicamento es seguro (lo cual no tiene por qué significar que tenga mayor utilidad).

Figura 1: el índice terapéutico nos indica cuantas veces se requiere aumentar la dosis efectiva o dosis terapéutica para causar letalidad.

Pregunta 1: ¿Qué fármaco consideras más seguro y por qué?


El índice terapéutico es igual a DL50/Dterapéutica50. Utiliza el índice terapéutico para razonar qué fármaco consideras más seguro

Respuesta: Ambos fármacos, A y B, tienen la misma DL50. DL50 = 8 mg/Kg. Las dosis letales para ambos compuestos son similares. No hay variaciones en las curvas dosis respuesta para las dosis terapéuticas y las dosis letales. Las diferencias aparecen cuando analizamos los dosis que generan efectos adversos. En estas dosis se observa que 

Fármaco A: el efecto adverso en el 90% de la población se alcanza con 3 g

Dadversa90 / Dterapéutica 90 = 3 / 1.75 = 5.83

Fármaco B:  el efecto adverso en el 90% de la población se alcanza con 5 g

Dadversa90 / Dterapéutica 90 = 5 / 1.75 = 3.5

Por lo tanto, el fármaco B tiene menos efectos adversos.

Pregunta 2: ¿Qué fármaco consideras más seguro y por qué?

El índice terapéutico es igual a DL50/Dterapéutica50 utiliza el índice terapéutico para razonar qué fármaco consideras más seguro

Resultado: el índice terapéutico nos indica cuantas veces se requiere aumentar la dosis efectiva o dosis terapéutica para causar letalidad. Para el fármaco A el índice terapéutico = 8 / 1 = 8 veces tenemos que aumentar la dosis terapéutica 50% para matar al 50% de la población. Para el fármaco B el índice terapéutico = 3 / 1 = 3 veces tenos que aumentar la dosis terapéutica 50% para matar al 50% de la población. Por lo tanto, el fármaco A es más seguro.

Pregunta 3. Estamos estudiando el efecto de unfármaco sobre animales de experimentación

a) ¿A qué dosis se alcanza un efecto terapéutico sobre el 90% de los animales?

Respuesta: Con una dosis de 2 mg/kg se alcanza el efecto terapéutico en el 90% de los animales.

b) Si administramos la dosis que tiene efecto al 90% de los animales ¿Qué porcentaje de animales manifestarán efectos adversos?

Respuesta: ¿De que color es el caballo blanco de Simón Bolivar? Blanco. Es una pregunta de este tipo. El 60% de animales manifestará efectos adversos.

c) ¿Aconsejarías administrar una dosis que tuviese un efecto terapéutico sobre el 100% de los animales?

Respuesta: Se aconsejaría administrar una dosis de 3 mg/kg que tiene un efecto terapéutico sobre el 99% de los animales. Con esa dosis el efecto letal es de 0. Si utilizase 4 mg/Kg se lograría un efecto terapéutico de 100% pero a esa dosis morirían el 5% de los animales.

Pregunta 4. Si en vez del fármaco de la pregunta  tuviésemos otro fármaco con estas dosis respuesta. ¿Aconsejarías administrar una dosis que tuviese un efecto terapéutico sobre el 100% de los animales?


Resultado: No aconsejaríamos la dosis que tiene un efecto terapéutico sobre el 100% de animales ya que, esta dosis, tiene un efecto letal sobre el 10% de los animales.

Pregunta 5. Comparación de las curvas dosis-respuesta para los fármacos X, Y y Z

Potencia (ubicación de la curva a lo largo del eje de la dosis)

Eficacia máxima o efecto techo (mayor respuesta posible)


a) ¿Qué fármaco tiene mayor actividad por dosificación equivalente, o lo que es lo mismo, el que es más potente? b) ¿Qué fármacos tienen mayor eficacia?

Respuesta: a) El fármaco X tiene mayor actividad por dosificación equivalente y, por consiguiente, es más potente que el fármaco Y o Z. b) Los fármacos X y Z tienen igual eficacia, lo que está indicado por la máxima respuesta que pueden alcanzar (efecto techo). El fármaco Y es más potente que el fármaco Z, pero su eficacia máxima es menor.


Margen de seguridad (MOS) 

El MOS, como indicacor, nos sirve para evaluar la relación entre la dosis y la respuesta de una sustancia. Consiste en usar la DL1 para el efecto indeseado y la DE99 para el efecto deseado o terapéutico. Siendo la DL1 la dosis letal para el 1% de la población y la DE99 la dosis efectiva para el 99% de la población.

Se relacionan por la siguiente fórmula:  

Para las sustancias no farmacológicas, indica la diferencia entre la dosis de exposición para una población y el nivel sin efecto adverso observable, el NOAEL.

Relación con el índice terapéutico

El concepto surge a partir del índice terapéutico (IT). El índice terapéutico es la relación entre la dosis necesaria para producir un efecto tóxico (medida como la DL50) y la dosis necesaria para desencadenar la respuesta terapéutica deseada (medida como la DE50). Siendo la DL50 la dosis letal para el 50% de la población y la DE50 la dosis efectiva para el 50% de la población.

Pregunta 6. Margen de seguridad de los fármacos A y B. Utilizando este índice ¿Cuál de los dos es más seguro?

Solución: 

Fármaco A:  DE99 = 2 / 4 = 0.5
Fármaco B:  DE99 = 1 / 4 = 0.25

Cuánto mayor es el MOS más seguro es el fármaco, por lo tanto el más seguro es A.

Pregunta 7: La ivermectina es un antiparasitario eficaz frente a numerosos nematodos, así como frente a ectoparásitos de diversas especies animales. Este compuesto tiene un amplio margen de seguridad en cerdos, éste es al menos 10 veces la dosis terapéutica.  A) Imaginemos que la LD50 para un cerdo es de 30 ug/Kg si la ED50 es 10 veces menor ¿Cuánto equivale la ED50?

B) En la gráfica podemos ver como la eficacia al 99% corta la curva dosis/respuesta de letalidad en animales de experimentación (imaginemos un cerdo como animal de experimentación). ¿Cómo se podría definir ese punto de corte? ¿NOAEL, LOAEL? 
Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL)   
Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL)
Razona tu respuesta

Solución: A) la décima parte de algo es ese algo dividido por diez, por tanto 3 ug/Kg B) Si la ED99 corta a la curva de dosis respuesta de la LD50 quiere decir que a esa concentración ya está produciendo daño en los animales de experimentacicón, por lo tanto NOAEL no va a ser, entones será LOAEL

Pregunta 8: La ruda: se usa como antiparasitario, antirreumático, para tratar problemas digestivos, para el “mal de ojo”...  Entre sus componentes esta una molécula perteneciente a la familia de las quinolonas. Se aísla esta molécula y cuando se le añade, por síntesis orgánica, un átomo de cloro se observa un que el Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL) de esta molécula es A. Cuando se le añade, en vez de cloro, un átomo de fluor se observa que el LOAEL se sitúa en el punto B
Gráfica dosis-respuesta:

Eje X: Dosis de la sustancia, eje Y: Respuesta biológica o toxicológica

a) ¿Cuál consideras que sería mejor medicamento humano A o B y por qué?
b) ¿Se podría modificar las moléculas para que su LOAEL sea más bajo? ¿Cómo?
c) ¿Existe diferencias en la DL50 entre la cloro-quinolona y la fluoro-quinolona? ¿Por qué?

Solución: a) A, porque el Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL) es el nivel de exposición más bajo en el que hay aumentos biológicamente significativos en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre la población expuesta y su grupo de control apropiado. Un LOAEL más alto indica una menor toxicidad sistémica o una menor toxicidad crónica B) Si, modificando la quinolona que tiene el átomo de fluor, por que ya hemos visto que este átomo ayuda a que los efectos secundarios sean menores. C) Ninguna, ambas moléculas tienen la misma curva dosis-efecto. 

Pregunta 9: Eje X: Dosis de la sustancia. Eje Y: Respuesta biológica o toxicológica
Tenemos dos productos A y B. Ambos comparten la misma curva dosis/respuesta. El producto A tiene un Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) representado en el punto situado en la A de la gráfica. El NOAEL del producto B está representado por la letra B en la gráfica 
a) ¿Cuál consideras que sería mejor medicamento humano A o B y por qué?
b) ¿Se podría modificar las moléculas para que su NOAEL sea más bajo? ¿Cómo?

Solución: a) Es B porque la concentración que se necesita para notar el efecto adverso  tiene que ser mayor que el punto B. El punto B es mayor que el punto A. Por tanto hay mayor margen de dosis con el producto B que con el producto A. El producto A, tiene un NOAEL menor que el producto B. Esto lo hace peor medicamento. b) Si, en eso consiste la química orgánica. Detectamos aquellos átomos que hacen que el producto A sea peor que B y los sustituímos por nuevos átomos.

Pregunta 10: 



Eje X: Dosis de la sustancia: Eje Y: Respuesta biológica o toxicológica. Tenemos un producto de síntesis orgánica cuya relación dosis respuesta está representada en la gráfica A.

a) ¿Cómo podríamos hacer químicamente para aumentar o disminuir la pendiente de la recta de esta curva?
b) A la hora de diseñar un fármaco ¿Tendría más sentido aumentar o disminuir la pendiente de la recta y por qué?
c) ¿Qué sería más interesante como fármaco, una NOAEL (Nivel Sin Efecto Adverso Observado) más elevada o más baja y por qué?
d) ¿Por qué el producto del gráfico B sería mejor fármaco que A siendo los dos químicamente pertenecientes a la misma familia de moléculas?


Solución: a) Cuánto más similar sea la molécula en forma y en complementariedad eléctrica con su sitio activo se necesitará menos moléculas para bloquar todos los sitios activos. Por lo tanto su pendiente será mayor, es decir más cercana a los 90 grados. 
b) Tendría más sentido aumentar la pendiente. Los efectos secundarios suelen estar asociados a la interacción del medicamento con otras dianas moleculares. Cuanto menos concentración de un producto mejor y menos efectos secundarios. Obviamente, esto es una regla muy general y puede haber muchísimas excepciones.
c) Más elevada. Si el NOAEL es mucho más elevada que la cantidad de producto que se necesita para alcanzar el 100% de actividad mejor que mejor. 
d) Su DL50 es menor. Por tanto, con menos se logra más. 

viernes, 4 de octubre de 2024

Bacterias dentro de una roca de 2000 millones de años

Fig. 1. Dónde quedan los 2000 millones de años en el calendario geológico

Se han encontrado bolsas de microbios viviendo dentro de una fractura sellada en una roca de 2.000 millones de años. Se trata de las bacterias más antiguas vivas descubiertas hasta la fecha. La roca fue excavada en el Complejo Ígneo Bushveld en Sudáfrica.

Fig. 2. Una roca de 2.000 millones de años alberga microbios vivos. Fuente

La roca se cortó en rodajas finas y se analizó, y fue entonces cuando el equipo descubrió células microbianas vivas en las grietas de la roca. Todos los huecos cerca de estas grietas estaban taponados con arcilla, lo que hacía imposible que los organismos salieran o que otras cosas entraran.

Para un bioinformático, poder analizar los genomas de estas bacterias es superinteresante. La razón es que estas bacterias han estado creciendo en un estado postexponencial durante 2000 millones de años. Es decir, han estado creciendo a expensas de sus compañeras muertas, sin posibilidad de crecer exponencialmente durante todo este tiempo. 

Implantación de bacterias en hongos para generar endosimbiosis

Los eventos endosimbióticos han impactado profundamente la evolución de la vida. Gracias a estos eventos, en donde dos especies coexisten en el mismo espacio celular, surge las células con núcleo, como las que tenemos los humanos, las plantas y los hongos. Las relaciones entre dos especies generan nuevas capacidades bioquímicas que promueven la innovación y la diversificación. A pesar de los muchos ejemplos de endosimbiosis conocidas en el árbol de la vida, su aparición de novo es rara y difícil de descubrir en retrospectiva.

En este artículo publicado en Nature, los autores implantan bacterias en el hongo filamentoso Rhizopus microsporus para seguir el destino de las endosimbiosis inducidas artificialmente. Mientras que Escherichia coli implantada en el citosol indujo la formación de tabiques, deteniendo efectivamente la endosimbiogénesis, Mycetohabitans rhizoxinica se transmitió verticalmente a la progenie con baja frecuencia. La selección positiva continua en la endosimbiosis mitigó las limitaciones iniciales de eficacia reproductiva. La acumulación de mutaciones en el hongo hospedador fueron claves para estabilizar la simbiosis entre las dos especies. La bacteria produjo rizoxina, una toxina de origen fúngico, en el interior del hongo, lo que demustra la transferencia de una función metabólica del hongo a la bacteria. Lo relevante de este trabajo es que la implantación unicelular proporciona un modelo experimental para estudiar cómo se inicia de la endosimbigénesis y abre oportunidades para enfoques sintéticos hacia el diseño de endosimbiosis con los rasgos deseados.

miércoles, 2 de octubre de 2024

El parasitismo es secuestro y extorsión

 Estaba leyendo un artículo sobre una organización coercitiva (antes llamadas sectas) y me encuentro con esta frase: "La maniobra de lo que **** llama “secuestro” de la entidad bancaria para convertirla “en un cajero automático del ****” y financiar su expansión por todo el mundo se consolidó a principios de 19**". Automáticamente identifiqué las palabras claves: secuestro, extorsión y expansión. 

La patogenicidad se manifiesta en dos modalidades delictivas. La competitiva, que sería el robo, y la parasitaria, que sería la extorsión. 

Para robar se necesita una moto, un cuchillo, interceptar, amenazar y salir huyendo. Para la extorsión se necesita conocer los hábitos de la víctima


Mientras que el que te roba lo suele hacer una vez, respecto a la extorsión, una vez que pagas prepárate para pagar siempre... hasta que se saquen el último céntimo


lunes, 30 de septiembre de 2024

NOEL, NOAEL, LOAEL, IDA

Determinación de parámetros toxicológicos para la evaluación de riesgos sanitarios (NOEL, NOAEL, LOAEL, IDA)

De acuerdo con el Reglamento 2018/782 de la Comisión Europea, por el que se establecen los principios metodológicos aplicables a la evaluación de los riesgos y a las recomendaciones para la gestión de los riesgos a que se refiere el Reglamento 470/2009, los estudios de toxicidad por administración repetida mencionados, así como los estudios de toxicidad para la reproducción, incluida la toxicidad para el desarrollo, permiten determinar una serie de parámetros toxicológicos de relevancia para la evaluación de riesgos sanitarios:

NOEL (Non Observable Effect Level): dosis máxima sin efectos observados.

NOAEL (Non Observable Adverse Effect Level): dosis máxima sin efectos adversos observados.

LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level): dosis mínima con efectos adversos observados.

BMDL: (Benchmark Dose Lower Confidence Limit) es un nuevo concepto en el cual se tiene en cuenta una dosis de referencia que produce un efecto adverso cercano a cero. Lo que se determina es el límite inferior del intervalo de confianza de la dosis de referencia a la cual se produce un efecto adverso cercano a cero.

 BMDL es un término utilizado en toxicología y evaluación de riesgos para referirse a un enfoque que ayuda a establecer niveles de exposición a sustancias químicas que son seguros para la salud humana y el medio ambiente.

Conceptos Clave:
Dosis de Referencia: Es la cantidad de una sustancia a la que se puede exponer a una población sin que se esperen efectos adversos significativos. En el contexto del BMDL, se busca una dosis que cause un efecto adverso muy bajo o cercano a cero.

Efecto Adverso Cercano a Cero: Esto se refiere a que el objetivo es identificar una dosis en la que los efectos negativos son prácticamente inexistentes o tan pequeños que no representan un riesgo significativo.

Límite Inferior del Intervalo de Confianza: Cuando se realiza un análisis estadístico para determinar la dosis de referencia, se calcula un intervalo de confianza que proporciona un rango en el que se espera que se encuentre la verdadera dosis de referencia. El BMDL es el límite inferior de ese intervalo, lo que significa que hay un alto grado de confianza de que la dosis real que produce un efecto adverso es mayor que este valor.

Importancia del BMDL:

Seguridad: El BMDL ayuda a establecer niveles de seguridad para la exposición a sustancias químicas, lo que es crucial para proteger la salud pública.
Regulación: Proporciona una base científica para la regulación de sustancias químicas en diferentes contextos, como en la industria alimentaria, farmacéutica y ambiental.
Evaluación de Riesgos: Facilita una evaluación más precisa de los riesgos asociados con la exposición a sustancias tóxicas.
En resumen, el BMDL es una herramienta valiosa en la toxicología que permite identificar dosis seguras de exposición a sustancias químicas, asegurando que los efectos adversos sean mínimos o prácticamente inexistentes.

El NOAEL debe ser, por definición, una de las dosis experimentales probadas. Es decir que, a diferencia de la DL50 obtenida en estudios de toxicidad aguda, aquí no podemos hacer una extrapolación a partir de una serie de datos. El NOAEL/LOAEL debe ser una de las dosis usadas en el estudio. En la práctica se determina utilizando una serie de concentraciones decrecientes y se elige aquella que "no produce efectos adversos observables". A veces, por mucho que bajemos la dosis, siempre obtenemos un efecto adverso, siendo imposible establecer un NOAEL. En esos casos, la dosis más baja que produce un efecto adverso se toma como LOAEL. Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que depende del protocolo y del diseño de la investigación.

Estos parámetros son elementos clave en la evaluación de la seguridad:

- para el usuario, como base para establecer el margen de seguridad en la exposición oral, dérmica o por inhalación;

- de los residuos para los consumidores, al constituir la base de fijación de la ingesta diaria admisible (IDA).

La ingesta diaria admisible (IDA) es un índice que se utiliza para definir la cantidad de una sustancia (residuo), expresada en función del peso corporal, que puede ser ingerida DIARIAMENTE por un individuo durante toda su vida sin riesgo apreciable para la salud. Esta cantidad se expresa en mg/kg peso corporal al día.

Otra definición de IDA (Ingesta Diaria Admisible o Aceptable) sería: la cantidad de sustancia química que se puede ingerir cotidianamente y durante toda la vida sin que haya riesgo para la salud (expresada en miligramos -mg- de sustancia por kilo de peso corporal y día).

Según el excelente blog de Miguel Jara, el concepto de la Ingesta Diaria Admisible de sustancias añadidas intencionadamente a los alimentos con potenciales efectos nocivos en la salud humana presenta una serie de inconvenientes que ponen en evidencia su validez:

-Aunque en la actualidad, la realización de ensayos de toxicidad in vitro sobre células humanas está en auge, la mayoría de los trabajos para determinar las actuales IDAs de aditivos fueron realizados con roedores; sólo en casos especialmente sensibles se realizaron con perros o monos, pero no con humanos.

-Las pruebas se realizan con sustancias concretas, de modo individual, sin considerar las relaciones de unas sustancias con otras que son también potencialmente tóxicas y que podemos ingerir en el mismo alimento pues en rara ocasión un producto lleva sólo un aditivo.

-Los ensayos son realizados en laboratorios privados de la industria.

-A pesar de ser un concepto que hace referencia a la dosis recibida durante toda una vida, no se fija tras largos estudios epidemiológicos que incluyan a cientos o miles de sujetos de estudio y que alberguen la mayor variabilidad posible. Los trabajos que reciben las agencias de seguridad van de dos semanas (toxicidad a corto plazo) a dos años (toxicidad a largo plazo asociada a procesos cancerosos).

-Se le otorga prioridad al peso corporal del individuo expuesto (mg de sustancia por kg de sujeto expuesto) sin considerar otro amplio número de factores que podrían influir en el efecto tóxico (genética, historial médico, actividad física, tipo de alimentación, sexo, edad, etc).Hipócrates alimento

-Los factores de seguridad empleados para su estimación son arbitrarios y dependen en buena medida de la sensibilidad específica de los técnicos que llevan a cabo las evaluaciones.

-Se basa en el principio clásico de la toxicología: «La dosis hace al veneno». Desde el descubrimiento a finales del siglo pasado de los disruptores endocrinos (capaces de producir efectos muy significativos a partir de concentraciones extremadamente pequeñas), este mantra se está poniendo en entredicho.

-Resulta paradójico pretender encontrar una dosis segura a largo plazo de sustancias que en ocasiones pueden resultar mortales de manera puntual.

-El consumidor tiene que realizar un verdadero acto de fe a la hora de confiar en la IDA de los aditivos que ingiere ya que no dispone de la información necesaria para realizar los cálculos que le permitirían estimar la ingesta diaria de ingredientes en sus alimentos procesados.

La IDA toxicológica se calcula dividiendo el NO(A)EL o BMDL toxicológicos seleccionados por un factor de incertidumbre, para tener en cuenta la posible variación entre especies (las diferencias de sensibilidad entre las personas y los animales de laboratorio) y dentro de cada especie (las diferencias de sensibilidad entre distintas personas).

Salvo que se justifique de otro modo, la IDA toxicológica se calculará partiendo del NO(A)EL o BMDL más bajos observados en la especie más sensible en los estudios toxicológicos.

La fórmula utilizada para determinar la IDA toxicológica será la siguiente:

IDA (mg/kg pc/día) = NO(A)EL o BMDL* (mg/kg pc/día) / Factor de incertidumbre

(*) Si se recurre a una dosis de referencia (BMD: Benchmark dose), el punto de partida para calcular la IDA será el BMDL.

El factor de incertidumbre o seguridad responde a la necesidad tanto de

🡒 extrapolar datos obtenidos en estudios in vitro o en modelos animales al hombre como de

🡒 tener en cuenta la existencia de grupos de población humana particularmente sensibles a los efectos de la sustancia en cuestión.

Habitualmente, se asume que las personas pueden ser hasta 10 veces más sensibles que los animales de laboratorio, y que la diferencia de sensibilidad entre las personas se sitúa en un intervalo de 1 a 10. Por eso, si se dispone de los estudios apropiados, normalmente se aplicará un factor de incertidumbre de 100.

Si los resultados de los estudios con animales indican efectos teratogénicos a dosis que no causan toxicidad materna, se aplicará un factor de incertidumbre general de hasta 1.000 a los NO(A)EL o BMDL para teratogenicidad. En el caso de los carcinógenos no genotóxicos de mecanismo basado en umbrales podrá utilizarse un factor de incertidumbre de hasta 1.000, según el mecanismo involucrado.

En el caso de las sustancias que pueden provocar efectos sin umbral, como los carcinógenos genotóxicos, no es posible calcular un NOAEL, debido a la incertidumbre al establecer un umbral para esos efectos. Por tanto, no puede calcularse una IDA para dichas sustancias.

Puede ocurrir que el criterio de valoración más sensible se observe en una especie o en un estudio en el que todos los niveles de dosis producen efectos significativos con respecto al grupo de referencia. En tales casos, se recomendará el enfoque BMDL para establecer el punto de partida del cálculo de una IDA.

Como alternativa, si el efecto observado con la mínima concentración consiste en una respuesta lo suficientemente leve, puede establecerse una IDA sobre la base de este LO(A)EL. En este caso se utilizará un factor de incertidumbre adicional de entre 2 y 5 para tener en cuenta que el punto de referencia del LO(A)EL es una distancia desconocida por encima del umbral «verdadero».

A partir de datos toxicológicos se determina la IDA toxicológica

Al determinar la IDA para los medicamentos antimicrobianos, también deberían tenerse en cuenta los posibles efectos que podrían tener las sustancias con actividad antimicrobiana en la flora intestinal humana ya que a veces estos efectos ocurren a una dosis inferior de la que causa toxicidad. Para estas sustancias se fijará una IDA microbiológica de acuerdo con la VICH GL36. Para ello habrá que tener en cuenta 2 parámetros:

- La posible alteración de la barrera de colonización. Es decir, saber si la ingestión de estos residuos constituye un riesgo al perturbar la barrera frente a los patógenos.

- El posible aumento de la población de bacterias resistentes.

Si se considera que alguno de estos dos parámetros puede verse afectados, habrá que calcular una IDA microbiológica.

Los LMR generalmente se derivan de IDAs basadas en datos toxicológicos o microbiológicos (IDAtox / IDAmicro). Sin embargo, ciertas sustancias pueden ejercer efectos farmacológicos en humanos a niveles de exposición inferiores a los necesarios para producir efectos toxicológicos/microbiológicos. Los efectos farmacológicos que pueden ser deseables en la especie diana pueden considerarse indeseables para el consumidor.

Por lo tanto, para estas sustancias, se debe identificar un NO(A)EL farmacológico y tenerlo en cuenta al establecer la IDA. Se obtendrá una IDA farmacológica.

Se calcularán las IDA farmacológica, toxicológica y microbiológica por separado, según proceda y, por regla general, la IDA global (la utilizada para la evaluación del riesgo y la fijación de los LMR) será la más baja de ellas.


sábado, 28 de septiembre de 2024

Día Internacional del Acceso Universal a la Información

Fig. 1. Día Internacional del Acceso Universal a la Información de 2021. Gráfica: UNESCO. UNESCO

El 28 de septiembre de cada año, se celebra el Día Internacional del Acceso Universal a la Información. Uno de los objetivos de la Agenda 2030 de la ONU es el derecho a la información como requisito y factor clave para conseguir un desarrollo sostenible. Para los investigadores en salud es un problema encontrarnos que los Institutos de Estadística de los países latinoamericanos no mantienen un estándar a la hora de presentar los datos, que existan recopilación de datos en algunos países y la falta de los mismo en otros. A estas dificultades se le suma otros problemas como la obligatoriedad de presentar un proyecto de investigación a ser evaluado por las autoridades del país o que solo tengan acceso a esos datos investigadores del propio país, en activo y trabajando para instituciones públicas.

Estos problemas se han evidenciado en una investigación que estamos realizando sobre el impacto de la leucemia linfocitaria aguda (LLA) en países andinos. Mientras que en el INEC ecuatoriano (Instituto Nacional de Estadísticas y Censo) pudimos descargar la base de datos en el sistema SPSS del número de casos de defunciones agrupándolos por casos entre 1 -17 años, 18 – 99 años, lugar de residencia; provincia/cantón y género en los últimos 10 años para el código CIE-91, cuando quisimos obtener esos mismos datos en Colombia, Perú y Bolivia nos encontramos con los siguiente.

En Colombia las bases de datos de la DANE (Departamento Administrativo Nacional de Estadística) de Colombia no permiten descargar el listado de defunciones causada por la leucemia linfoblástica aguda CIE-91 en pediátricos y adultos en las diferentes ciudades de residencia del País por género y durante los últimos 10 años. El acceso a esta información, que es de público acceso en Ecuador, está condicionado por el envío de un proyecto de investigación que tiene que ser aprobado por los responsables del DANE.

Al solicitar la misma información al Instituto Nacional de Estadística e Informática de Perú (INEI), se solicita rellenar un formulario de acceso a esta información y como requisito es obligatorio ser investigador peruano en activo en alguna de sus instituciones públicas. Sin embargo, Institutos como INEN (Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas) y SINADEF (Sistema Informático Nacional de Defunciones) emiten boletines informativos gratuitos y de libre acceso sobre diagnósticos por LLA, pero, lamentablemente, no se informa de las defunciones por LLA.

En Bolivia, el Instituto Nacional de Estadísticas de censo en Bolivia (INE) no clasifica la LLA por el código CIE-91, ni por otro código. Sin embargo, la Facultad de Medicina UMSA (Universidad Mayor de San Andrés) que revela el número de casos diagnosticados por el código CIE-91 en pediátricos adultos, género, ciudades principales, pero no los casos de defunciones (Unidad de Biología Celular, 2023). Por tanto, en Bolivia si se está generando esta información, pero el INE no las recoge o al menos no las ofrece al público.

Existe una comisión regional de la ONU para el seguimiento y examen de la implementación de la Agenda 2030: La Comisión Económica para América Latina y el Caribe (CEPAL, 2024). La CEPAL auspicia anualmente el Foro de los Países de América Latina y el Caribe sobre el Desarrollo Sostenible. Uno de sus órganos subsidiarios es la Conferencia Estadística de las Américas. Desde este editorial queremos proponer a la CEPAL y a sus órganos subsidiarios la adopción del sistema ecuatoriano de recopilación y presentación de datos de salud pública como modelo y ejemplo de éxito a seguir.

Fig. 2 Nuestro trabajo

Bibliografía

CEPAL (2024). La Agenda 2030 y los Objetivos de Desarrollo Sostenible. Recuperado de https://repositorio.cepal.org/server/api/core/bitstreams/cb30a4de-7d87-4e79-8e7a-ad5279038718/content

Unidad de Biología Celular. Facultad de Medicina, Universidad Mayor de San Andrés. Bolivia (2023). Leucemias en Bolivia - Datos actualizados Abril 2023. Recuperado de https://institutobiologiacelular.org/leucemias-en-bolivia-datos-actualizados/