La investigación es un camino que se ramifica

Cinchona pubescens, o árbol de la quina de corteza roja, es el que tiene la corteza más rica en quinina, el principio activo que aliviaba las fiebres de la malaria.

Desde que Pedro Leiva, cacique de Malacatos, Ecuador, descubrió que la corteza de un árbol calmaba las fiebres de la malaria, se ha recorrido un camino largo y fructífero hasta los miles de compuestos derivados del principio activo de este árbol milagroso. Ese árbol llamado de la quina, fue catalogado por Linneo como Cinchona officinalis. Posteriormente, Humboldt se dio cuenta que el árbol de la quina de corteza roja era el más activo contra la malaria y finalmente el botánico José Celestino Mutis la describió en el  Papel Periódico de Santa Fe 111: 465, en el año 1793 como Cinchona pubescens. Este dato académico y aparentemente sin interés nos muestra como desde el descubrimiento de este árbol y su molécula activa hubo interés por discriminar cuál de ellos tenía la molécula más interesante por sus propiedades medicinales. 

El árbol de la quina casi se extingue por su explotación desmedida. La malaria diezmaba a los europeos que se habían lanzado a la conquista del mundo, sobre todo en áreas tropicales y la corteza de la quina era el único remedio con el que contaba la medicina entonces. Hasta que se pudo sintetizar la molécula 

Molécula de la quinina. Fuente

¿Podemos relacionar la estructura de las distintas partes de la molécula con su actividad biológica?

 La técnica SAR (Structure activity relationship, en sus siglas en inglés) viene a ser a nivel química orgánica lo que hacían esos naturalistas del siglo XVIII que trataban de identificar qué tipo de árbol de la quina era más efectivo contra la malaria. Con la molécula todo es más fácil. Cambiamos un grupo funcional y vemos qué tipo de actividad tiene contra bacterias, parásitos, células cancerígenas... De esta manera el corazón de la molécula de la quina sirvió como molde para la creación de manera sintética, es decir, por síntesis orgánica, no procedente de microorganismos, como en el caso de la penicilina, de uno de los grupos más importantes de antibióticos: las quinolonas

Fig. 1 Esquema de la relación entre la estructura y la actividad de las quinolonas (SAR). Gracias a esta técnica podemos ver que hay partes de la molécula que son más importantes que otras en su interacción biológica, en el caso de las quinolonas, con las topoisomerasas de las bacterias. Moléculas que controlan el superenrrollamiento del ADN circular bacteriano y que no están presentes en humanos, por eso son un blanco tan bueno para matar bacterias y que no nos hagan daño a nuestras células



Cuando a este doble anillo se le adicionó en la posición 6 un átomo de fluor su potencia antimicrobiana aumentó, aparecieron las fluoroquinolonas. Las primeras moléculas que aparecieron fueron la ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina. A estas moléculas se le fueron modificando sus grupos activos y finalmente se consiguieron nuevas fluoroquinolonas como delafloxacina, gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina.

Muchas fluoroquinolonas se han retirado debido a su toxicidad: trovafloxacina (debido a la toxicidad hepática grave), gatifloxacina (debido a hipoglucemia e hiperglucemia), grepafloxacina (debido a la toxicidad cardiaca), temafloxacina (a causa de insuficiencia renal aguda, hepatotoxicidad, anemia hemolítica, coagulopatía e hipoglucemia), y lomefloxacina, esparfloxacina y enoxacina.

Aunque una molécula sea eficaz matando bacterias, también tenemos que comprobar que sea lo más inocua posible para las células del ser humano. Es lo que caracteriza a un buen antibiótico: que mata bacterias sin matar las células humanas.

En 1996 comencé mi tesis "Caracterización bioquímica de las DNA toposiomerasas de tipo II de Streptococcus pneumoniae". Para ello tuve que probar la actividad inhibitoria de varias fluoroquinolonas sobre estas enzimas que controlan la topología del ADN. Nota graciosa: tuve que escribir la tesis en menos de un mes porque me encontraba trabajando en EEUU como postdoc y no había escrito la tesis aún. Volví en abril, la escribí y la presenté a principios de mayo... Lo último que escribí fue el título e introduje un error del que nadie se dio cuenta: escribí toposiomerasas en vez de topoisomerasas...

A veces, cuando comenzamos una investigación no somos conscientes del camino que va desde Malacatos a cientos de laboratorios repartidos por todo el mundo. Uno de ellos, en donde hice mi tesis doctoral