Pruebas ADME/Tox

ADME/Tox es un acrónimo que se refiere a las características farmacológicas de un compuesto farmacéutico, que incluyen la absorción, distribución, metabolismo, eliminación y toxicidad. 

Fuente

El análisis de las propiedades ADME/Tox es importante para determinar la efectividad de un compuesto en el organismo. Se realizan pruebas in vitro sobre células y tejidos, y también se pueden utilizar herramientas y programas en línea para predecir estas propiedades

7-cloroquinolina. Fuente

1    Ramírez H, Fernandez E, Rodrigues J, Mayora S, Martínez G, Celis C, De Sanctis JB, Mijares M, Charris J. 2021. Synthesis and antimalarial and anticancer evaluation of 7-chlorquinoline-4-thiazoleacetic derivatives containing aryl hydrazide moieties. Arch Pharm. 354(7): e2100002. doi: 10.1002/ardp.202100002.

Algunos de estos compuestos tuvieron, en un modelo murino, actividad in vitro como inhibidores de la formación de β-hematina. Estos resultados fueron corroborados en un modelo in vivo murino.

La cloroquina es un inhibidor de la formación de β-hematina, ya que inhibe en un 98% la formación de esta sustancia. La cloroquina establece un enlace con el Fe porfirínico de la hemina a través de su nitrógeno quinolínico. 

La formación de β-hematina, también conocida como hemozoína, es un proceso que utilizan las especies de Plasmodium para desintoxicar el hemo libre. Por lo tanto, la formación de hemozoína es un objetivo validado para la mayoría de los fármacos antipalúdicos y su inhibición se considera un buen indicador para la búsqueda de nuevos antimaláricos.

Para estudiar su actividad anticancerígena se estudiaron los efectos sobre la viabilidad celular, ciclo celular e inducción de la apoptosis en las líneas cancerígenas A549 y MCF-7.

2    Charris, K. E. Rodrigues, J. R., Ramírez, H., Fernandez-Moreira, E., Ángel, J. E., & Charris, J. E. 2021. Synthesis of 5H-indeno[1,2-b]pyridine derivatives: Antiproliferative and antimetastatic activities against two human prostate cancer cell lines. Archiv Der Pharmazie, 354(8). doi.org/10.1002/ardp.202100092

Los compuestos se probaron en líneas celulares humanas y murinas, como la PC-3 que proceden de un cáncer de próstata metastático en hueso independiente de andrógenos. Otra línea de cáncer de próstata, esta sensible a los andrógenos procede de un adenocarcinoma de un nódulo linfático metastático (LNCap), y células de un tumor de prostata derivado de ratas (MatLyLu). Se usó dequalinium como anticancerígeno de referencia. 

3    Blanco, Z., Mijares, M. R., Ramírez, H., Fernandez-Moreira, E., Oviedo, H. J., Rodríguez, N. M., & Charris, J. E. 2021. In vitro evaluation and in vivo efficacy of nitroimidazole-sulfanyl ethyl derivatives against Leishmania (V.) braziliensis and Leishmania (L.) mexicana. Parasitology Research, 120(9). doi.org/10.1007/s00436-021-07266-w

Se probaron las IC50 in vitro en promastigotes así como en macrófagos infectados por Leishmania (L.) mexicana y (V.) braziliensis 

4    Ramírez H, Fernandez-Moreira E, Rodrigues , Mijares MR, Ángel JE and Charris JE. 2021. Synthesis and in silico ADME/Tox profiling studies of heterocyclic hybrids based on chloroquine scaffolds with potential antimalarial activity. Parasitol Res doi.org/10.1007/s00436-021-07374-7

5    Ramírez, H.; Charris, K.; Fernandez-Moreira, E.; Nogueda-Torres, B.; Capparelli, M.V.; Ángel, J.; Charris, J. 2021. One-Pot Multicomponent Synthesis of Methoxybenzo[h]quinoline-3- carbonitrile Derivatives; Anti-Chagas, X-ray, and In Silico ADME/Tox Profiling Studies. Molecules, 26, 6977.

6    Ramírez H., Domínguez J., Dominguez J., Fernandez-Moreira E., Rodríguez J., Rodrigues M. and Charris JE. 2022. Synthesis of 4-benzylsulfanyl and 4-benzylsulfonyl chalcones. Biological evaluation as antimalarial agents. Farmacia 70, 1:30. doi.org/10.31925/farmacia.2022.1.5

Se probó la eficacia antimalárica de unos compuestos contra cepas susceptibles a la cloroquina de Plasmodium berghei in vivo. Para ello se estudió la inhibición de la formación de hemozoina. Además se discutieron la estructura-actividad (SAR) de estos compuestos.

7    Blanco Z, Fernandez-Moreira E, Mijares MR, Celis C, Martínez G, De Sanctis JB, Gurská S, Džubák P, Hajdůch M, Mijoba A, García Y, Serrano X, Herrera N, Correa-Abril J, Parra Y, Ángel J, Ramírez H, Charris JE. Synthesis, Leishmanicidal, Trypanocidal, Antiproliferative Assay and Apoptotic Induction of (2-Phenoxypyridin-3-yl)naphthalene-1(2H)-one Derivatives. 2022. Molecules. 27(17):5626. doi.org/10.3390/molecules27175626

Para comprobar la actividad antiproliferativa e índice terapéutico, que es una medida de la seguridad relativa de un medicamento. La concentración media efectiva es mejor cuanto más alejada esté de una concentración cercana a la sobredosis. Las líneas utilizadas fueron CCRF-CEM, K562, A549, y U2OS. Y las control como VERO, BMDM, MRC-5, y células BJ. Por citometría de flujo se confirmó la inducción de apoptosis en algunas líneas celulares. Estos compuestos son prometedores contra Leishmania, Trypanosoma cruzi y algunos tipos de cáncer.

8    Gutiérrez JE, Fernandez-Moreira E, Rodríguez MA, Mijares MR, De Sanctis JB, Gurská S, Džubák P, Hajdůch M, Bruno-Colmenarez J, Rojas L, Deffieux D, Pouységu L, Quideau S, Charris J, Ramírez H. Novel 7-Chloro-(4-thioalkylquinoline) Derivatives: Synthesis and Antiproliferative Activity through Inducing Apoptosis and DNA/RNA Damage. Pharmaceuticals. 2022; 15(10):1234. doi.org/10.3390/ph15101234

Se estudió la actividad citotoxica contra 8 líneas celulares de cánder y otras 4 líneas no cancerígenas. Se observó la acumulación de células en la fase G0/G1, inhibición de la síntesis de ADN y ARN y la inducción de apoptosis.

9    Gutiérrez JE, Fernandez-Moreira E, Acosta ME, Ramírez H, Charris JE. Optimization of the synthesis, in silico ADME/Tox profiling studies, and evaluation of the antimalarial activity of (7-chloroquinolin-4-ylthio)alkylbenzoate derivatives. Journal of Chemical Research. 2023;47(3): . doi:10.1177/17475198231175326

10    Mijoba A, Fernandez-Moreira E, Parra-Giménez N, Espinosa-Tapia S, Blanco Z, Ramírez H, Charris JE. Synthesis of Benzocycloalkanone-Based Michael Acceptors and Biological Activities as Antimalarial and Antitrypanosomal Agents. Molecules 2023, 28:5569. doi.org/10.3390/molecules28145569

Aunque estos compuestos se diseñaron para inhibir la formación de la β-hematin in vitro, su desempeño no pasó del 50% de inhibición. Los resultados con la malaria in vivo mostraron una supervivencia en ratones marginal. 

11    Gutiérrez JE, Ramírez H, Fernandez-Moreira E, Acosta ME, Mijares MR, De Sanctis JB, Gurská S, Džubák P, Hajdúch M, Labrador-Fagúndez L, Stella BG, Díaz-Pérez LJ, Benaim G, Charris JE. Synthesis, Antimalarial, Antileishmanial, and Cytotoxicity Activities and Preliminary In Silico ADMET Studies of 2-(7-Chloroquinolin-4-ylamino)ethyl Benzoate Derivatives. Pharmaceuticals. 2023. 9;16(12):1709. doi: 10.3390/ph16121709.

12    Joyce E. Gutiérrez, Esteban Fernández-Moreira, Juan B. De Sanctis, Soňa Gurská, Petr Džubák, Marián Hajdůch, Hegira Ramírez, Jaime E. Charris. Síntesis y actividad antipro-liferativa de una mezcla de derivados de (⁺ ̸₋) 7-clo-ro-(4-tioalquilquinolina).Inducción de apoptosis y daño sobre el ADN/ARN. Rev. Colomb. Quim. 2023.. 52(1): 10-18, https://doi.org/10.15446/rev.colomb.quim.v52n1.110787

La  actividad  antiproliferativa  in  vitro  de  los  compuestos  finales  se  evaluó  frente  a  ocho  líneas  celulares  derivadas  de  tu-mores  sólidos  humanos,  y  cuatro  líneas  celulares  no  cancerosas.  El  compuesto  11d resulto ser el más efectivo y con ma-yor  índice  de  seguridad.  Los  resultados  sugirieron que estos compuestos podrían bloquear el ciclo celular e inducir la apop-tosis y la muerte en las células CCRF-CEM de forma dependiente de la dosis in vitro