Terapia CAR-T. Fuente: Hospital Clinic de Barcelona
En un trabajo publicado en Science Translational Medicine en 2022, investigadores dirigidos por el micólogo Jürgen Löffler del Hospital Universitario de Würzburg informan que crearon con éxito células CAR T que se dirigen al hongo infeccioso Aspergillus fumigatus.
A. fumigatus genera millones esporas que persisten en el aire y los humanos las inhalan en sus pulmones varios cientos de veces al día. Las personas con sistemas inmunológicos sanos pueden eliminar las esporas antes de que causen algún daño, pero en pacientes inmunocomprometidos, las esporas pueden germinar en el revestimiento de los pulmones, causando aspergilosis inflamatoria y daño a la estructura pulmonar. Las infecciones por hongos son particularmente comunes entre pacientes que reciben ventiladores, pacientes que reciben trasplantes de órganos y células madre y pacientes que reciben quimioterapia.
La creciente amenaza de resistencia está disminuyendo las opciones médicas de los pacientes. En un caso de aspergilosis, la presencia de hifas, las proyecciones en forma de raíces que los hongos producen a medida que crecen, indica una infección más desarrollada e invasiva. Dado que estas infecciones suelen ser intratables con antifúngicos químicos de primera línea, los investigadores buscaron un anticuerpo que fuera lo suficientemente potente como para combatir las infecciones fúngicas en etapa avanzada. El grupo de Löffler inmunizó ratones con proteínas de hifas de A. fumigatus. Los investigadores aislaron de los ratones inmunizados un anticuerpo que se unía estrecha y específicamente a las hifas de A. fumigatus. Utilizaron este anticuerpo para generar dos células CAR-T diferentes: células CD4+ y CD8+.
Los investigadores probaron la potencia de las células CAR-T. Las células CAR T reclutaron macrófagos para atacar y dañar el 30 por ciento de las hifas en nueve horas. La inmunoterapia también atacó específicamente a A. fumigatus mientras ignoraba otras cepas de hongos relacionadas como A. terreus, A. nidulans y A. oryzae. Lo más importante es que las células atacaron las cepas de laboratorio establecidas de A. fumigatus que los investigadores utilizaron para obtener el anticuerpo original y los aislados clínicos de A. fumigatus tomados de pacientes humanos. Los aislados clínicos tienen la oportunidad de crecer y desarrollar resistencia tanto a los antifúngicos como a las respuestas inmunitarias. La capacidad de las células CAR-T para atacar estos aislados sugiere que la inmunoterapia puede seguir activa incluso en infecciones prolongadas y prolongadas.
A continuación, el equipo de Löffler infectó a los ratones rociando cultivos de A. fumigatus en sus tráqueas. En comparación con los ratones no tratados, los ratones tratados con el CAR-T experimental vivieron. En ratones infectados que recibieron el tratamiento, las células CAR-T atacaron el crecimiento de A. fumigatus en los pulmones y reclutaron macrófagos en los sitios de crecimiento de hongos, lo cual es fundamental para alertar al sistema inmunológico del cuerpo sobre la infección. El 80% de los ratones que recibieron el tratamiento experimental con CAR-T sobrevivieron. Sólo el 25% de los ratones que no recibieron el tratamiento sobrevivieron.
En pacientes con leucemia aguda, en pacientes con trasplante de células madre, la tasa de mortalidad por infecciones fúngicas puede llegar hasta el 80%. Existe una necesidad urgente de nuevos medicamentos porque no se puede administrar a un paciente una terapia antifúngica durante un período prolongado debido a la toxicidad.
PREGUNTAS
PREGUNTA 1. Mecanismo de acción: Las terapias CAR-T se basan en modificar células T del paciente para que reconozcan y ataquen específicamente a las células cancerosas. Para hongos, se requeriría identificar antígenos específicos de los hongos que puedan ser reconocidos por las células T modificadas. a) ¿Cómo se modifican las células T? b) ¿Qué se obtiene tras esa modificación? c) ¿Se vuelven más capaces las células T? d) ¿Cuál es el superpoder que adquieren con la modificación?
PREGUNTA 2. Complejidad de los hongos: A diferencia de las células cancerosas, los hongos tienen estructuras y ciclos de vida más complejos, lo que puede dificultar el desarrollo de terapias CAR-T efectivas. ¿Se podrían diseñar terapias CAR-T para los distintos estadíos del hongo? Razona tu respuesta con un ejemplo concreto
PREGUNTA 3. Desafíos técnicos: La producción y administración de terapias CAR-T es un proceso complejo y costoso. Adaptar esta tecnología para el tratamiento de infecciones fúngicas plantea retos adicionales. a) ¿Cómo se podría abaratar esta tecnología? b) ¿Es la especificidad de los linfocitos T un problema?
PREGUNTA 4. Algunos estudios preliminares han explorado con éxito el uso de terapias CAR-T contra hongos como Aspergillus o Candida ¿Por qué no se llevan a la clínica?
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Errores comunes:
Error: "esas celulas se inocularan específicamente al hongo siendo este su único objetivo" Solución:
Las células CAR-T se inoculan al paciente. En el torrente sanguíneo, cuando reconozcan al hongo lo atacarán, ya que son las únicas células con el epítopo que va a ser reconocido por las CAR-T
Error: "Después de la modificación genética se obtienen Células T genéticamente modificadas que expresan en su superficie un antígeno o proteína específica del hongo" Solución: dicho así la modificación genética parece cosa de magia. Entran las células en el laboratorio, el mago, vestido de bata blanca, dice unos conjuros y se obtienen las células T genéticamente modificadas. Como no hemos explicado en qué consiste esa modificación genética, realmente no estamos dentro del problema por lo que, acto seguido, cometemos la siguiente barbaridad: "expresan en su superficie un antígeno o proteína específica del hongo" NOOOOOOOO. Lo que se hace es introducir en el linfocito T los exones que codifican para una zona hipervariable que reconoce el antígeno del hongo. Para evitar escribir como Cantinflas es FUNDAMENTAL, visualizar lo que se quiere decir:
Error: ver negrilla " En el caso de levadura se podría diseñar un CAR que reconozca un antígeno específico presente en la forma de levadura, tal como la mananoproteína, mientras que en forma de hifas el antígeno específico podría reconocer componentes del glucano en la pared celular, proporcionando una estrategia potencialmente efectiva para combatir infecciones fúngicas complejas" Solución: explicar en qué consiste el "diseño". Si entendemos el proceso podemos explicarlo. Por ejemplo: ¿Cómo a partir de un pinzón continental en las islas Galápagos ha "aparecido" todos estos picos? ¿Ha habido un diseño previo?
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