Interpretación de curvas dosis-respuesta

Video 1: Interpretación de curvas dosis respuesta

El índice terapéutico

El índice terapéutico o IT constituye una medida del margen de seguridad de un medicamento. Se expresa numéricamente como una relación entre la dosis del medicamento que causa la muerte (dosis letal o DL) o un efecto nocivo en una proporción "x" de la muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (dosis efectiva o DE) en la misma o mayor proporción "y" de la muestra.

donde el número 50 significa el 50% de la población. Cuanto menor sea el índice terapéutico más riesgo presenta la administración de dicho medicamento y se debe monitorear al paciente para comprobar que no sufre intoxicación. Por el contrario, un IT elevado nos indica que el medicamento es seguro (lo cual no tiene por qué significar que tenga mayor utilidad).

Figura 1: el índice terapéutico nos indica cuantas veces se requiere aumentar la dosis efectiva o dosis terapéutica para causar letalidad.

Pregunta 1: ¿Qué fármaco consideras más seguro y por qué?

El índice terapéutico es igual a DL50/Dterapéutica50. Utiliza el índice terapéutico para razonar qué fármaco consideras más seguro

Respuesta: Ambos fármacos, A y B, tienen la misma DL50. DL50 = 8 mg/Kg. Las dosis letales para ambos compuestos son similares. No hay variaciones en las curvas dosis respuesta para las dosis terapéuticas y las dosis letales. Las diferencias aparecen cuando analizamos los dosis que generan efectos adversos. En estas dosis se observa que 

Fármaco A: el efecto adverso en el 90% de la población se alcanza con 3 g

Dadversa90 / Dterapéutica 90 = 3 / 1.75 = 5.83

Fármaco B:  el efecto adverso en el 90% de la población se alcanza con 5 g

Dadversa90 / Dterapéutica 90 = 5 / 1.75 = 3.5

Por lo tanto, el fármaco B tiene menos efectos adversos.

Pregunta 2: ¿Qué fármaco consideras más seguro y por qué?

El índice terapéutico es igual a DL50/Dterapéutica50 utiliza el índice terapéutico para razonar qué fármaco consideras más seguro

Resultado: el índice terapéutico nos indica cuantas veces se requiere aumentar la dosis efectiva o dosis terapéutica para causar letalidad. Para el fármaco A el índice terapéutico = 8 / 1 = 8 veces tenemos que aumentar la dosis terapéutica 50% para matar al 50% de la población. Para el fármaco B el índice terapéutico = 3 / 1 = 3 veces tenos que aumentar la dosis terapéutica 50% para matar al 50% de la población. Por lo tanto, el fármaco A es más seguro.

Pregunta 3. Estamos estudiando el efecto de unfármaco sobre animales de experimentación

a) ¿A qué dosis se alcanza un efecto terapéutico sobre el 90% de los animales?

Respuesta: Con una dosis de 2 mg/kg se alcanza el efecto terapéutico en el 90% de los animales.

b) Si administramos la dosis que tiene efecto al 90% de los animales ¿Qué porcentaje de animales manifestarán efectos adversos?

Respuesta: ¿De que color es el caballo blanco de Simón Bolivar? Blanco. Es una pregunta de este tipo. El 60% de animales manifestará efectos adversos.

c) ¿Aconsejarías administrar una dosis que tuviese un efecto terapéutico sobre el 100% de los animales?

Respuesta: Se aconsejaría administrar una dosis de 3 mg/kg que tiene un efecto terapéutico sobre el 99% de los animales. Con esa dosis el efecto letal es de 0. Si utilizase 4 mg/Kg se lograría un efecto terapéutico de 100% pero a esa dosis morirían el 5% de los animales.

Pregunta 4. Si en vez del fármaco de la pregunta  tuviésemos otro fármaco con estas dosis respuesta. ¿Aconsejarías administrar una dosis que tuviese un efecto terapéutico sobre el 100% de los animales?

Resultado: No aconsejaríamos la dosis que tiene un efecto terapéutico sobre el 100% de animales ya que, esta dosis, tiene un efecto letal sobre el 10% de los animales.

Pregunta 5. Comparación de las curvas dosis-respuesta para los fármacos X, Y y Z

Potencia (ubicación de la curva a lo largo del eje de la dosis)

Eficacia máxima o efecto techo (mayor respuesta posible)

a) ¿Qué fármaco tiene mayor actividad por dosificación equivalente, o lo que es lo mismo, el que es más potente? b) ¿Qué fármacos tienen mayor eficacia?

Respuesta: a) El fármaco X tiene mayor actividad por dosificación equivalente y, por consiguiente, es más potente que el fármaco Y o Z. b) Los fármacos X y Z tienen igual eficacia, lo que está indicado por la máxima respuesta que pueden alcanzar (efecto techo). El fármaco Y es más potente que el fármaco Z, pero su eficacia máxima es menor.

Margen de seguridad (MOS) 

El MOS, como indicacor, nos sirve para evaluar la relación entre la dosis y la respuesta de una sustancia. Consiste en usar la DL1 para el efecto indeseado y la DE99 para el efecto deseado o terapéutico. Siendo la DL1 la dosis letal para el 1% de la población y la DE99 la dosis efectiva para el 99% de la población.

Se relacionan por la siguiente fórmula:  

Para las sustancias no farmacológicas, indica la diferencia entre la dosis de exposición para una población y el nivel sin efecto adverso observable, el NOAEL.

Relación con el índice terapéutico

El concepto surge a partir del índice terapéutico (IT). El índice terapéutico es la relación entre la dosis necesaria para producir un efecto tóxico (medida como la DL50) y la dosis necesaria para desencadenar la respuesta terapéutica deseada (medida como la DE50). Siendo la DL50 la dosis letal para el 50% de la población y la DE50 la dosis efectiva para el 50% de la población.

Pregunta 6. Margen de seguridad de los fármacos A y B. Utilizando este índice ¿Cuál de los dos es más seguro?

Solución: 

Fármaco A:  DE99 = 2 / 4 = 0.5

Fármaco B:  DE99 = 1 / 4 = 0.25

Cuánto mayor es el MOS más seguro es el fármaco, por lo tanto el más seguro es A.

Pregunta 7: La ivermectina es un antiparasitario eficaz frente a numerosos nematodos, así como frente a ectoparásitos de diversas especies animales. Este compuesto tiene un amplio margen de seguridad en cerdos, éste es al menos 10 veces la dosis terapéutica.  A) Imaginemos que la LD50 para un cerdo es de 30 ug/Kg si la ED50 es 10 veces menor ¿Cuánto equivale la ED50?

B) En la gráfica podemos ver como la eficacia al 99% corta la curva dosis/respuesta de letalidad en animales de experimentación (imaginemos un cerdo como animal de experimentación). ¿Cómo se podría definir ese punto de corte? ¿NOAEL, LOAEL? 

Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL)   

Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL)

Razona tu respuesta

Solución: A) la décima parte de algo es ese algo dividido por diez, por tanto 3 ug/Kg B) Si la ED99 corta a la curva de dosis respuesta de la LD50 quiere decir que a esa concentración ya está produciendo daño en los animales de experimentacicón, por lo tanto NOAEL no va a ser, entones será LOAEL

Pregunta 8: La ruda: se usa como antiparasitario, antirreumático, para tratar problemas digestivos, para el “mal de ojo”...  Entre sus componentes esta una molécula perteneciente a la familia de las quinolonas. Se aísla esta molécula y cuando se le añade, por síntesis orgánica, un átomo de cloro se observa un que el Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL) de esta molécula es A. Cuando se le añade, en vez de cloro, un átomo de fluor se observa que el LOAEL se sitúa en el punto B

Gráfica dosis-respuesta:

Eje X: Dosis de la sustancia, eje Y: Respuesta biológica o toxicológica

a) ¿Cuál consideras que sería mejor medicamento humano A o B y por qué?

b) ¿Se podría modificar las moléculas para que su LOAEL sea más bajo? ¿Cómo?

c) ¿Existe diferencias en la DL50 entre la cloro-quinolona y la fluoro-quinolona? ¿Por qué?

Solución: a) A, porque el Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL) es el nivel de exposición más bajo en el que hay aumentos biológicamente significativos en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre la población expuesta y su grupo de control apropiado. Un LOAEL más alto indica una menor toxicidad sistémica o una menor toxicidad crónica B) Si, modificando la quinolona que tiene el átomo de fluor, por que ya hemos visto que este átomo ayuda a que los efectos secundarios sean menores. C) Ninguna, ambas moléculas tienen la misma curva dosis-efecto. 

Pregunta 9: Eje X: Dosis de la sustancia. Eje Y: Respuesta biológica o toxicológica

Tenemos dos productos A y B. Ambos comparten la misma curva dosis/respuesta. El producto A tiene un Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) representado en el punto situado en la A de la gráfica. El NOAEL del producto B está representado por la letra B en la gráfica 

a) ¿Cuál consideras que sería mejor medicamento humano A o B y por qué?

b) ¿Se podría modificar las moléculas para que su NOAEL sea más bajo? ¿Cómo?

Solución: a) Es B porque la concentración que se necesita para notar el efecto adverso  tiene que ser mayor que el punto B. El punto B es mayor que el punto A. Por tanto hay mayor margen de dosis con el producto B que con el producto A. El producto A, tiene un NOAEL menor que el producto B. Esto lo hace peor medicamento. b) Si, en eso consiste la química orgánica. Detectamos aquellos átomos que hacen que el producto A sea peor que B y los sustituímos por nuevos átomos.

Pregunta 10: 

Eje X: Dosis de la sustancia: Eje Y: Respuesta biológica o toxicológica. Tenemos un producto de síntesis orgánica cuya relación dosis respuesta está representada en la gráfica A.

a) ¿Cómo podríamos hacer químicamente para aumentar o disminuir la pendiente de la recta de esta curva?
b) A la hora de diseñar un fármaco ¿Tendría más sentido aumentar o disminuir la pendiente de la recta y por qué?

c) ¿Qué sería más interesante como fármaco, una NOAEL (Nivel Sin Efecto Adverso Observado) más elevada o más baja y por qué?

d) ¿Por qué el producto del gráfico B sería mejor fármaco que A siendo los dos químicamente pertenecientes a la misma familia de moléculas?

Solución: a) Cuánto más similar sea la molécula en forma y en complementariedad eléctrica con su sitio activo se necesitará menos moléculas para bloquar todos los sitios activos. Por lo tanto su pendiente será mayor, es decir más cercana a los 90 grados. 

b) Tendría más sentido aumentar la pendiente. Los efectos secundarios suelen estar asociados a la interacción del medicamento con otras dianas moleculares. Cuanto menos concentración de un producto mejor y menos efectos secundarios. Obviamente, esto es una regla muy general y puede haber muchísimas excepciones.

c) Más elevada. Si el NOAEL es mucho más elevada que la cantidad de producto que se necesita para alcanzar el 100% de actividad mejor que mejor. 

d) Su DL50 es menor. Por tanto, con menos se logra más.