Journal of Hospital Infection

 Una revista muy interesante

El experimento de evolución de mayor duración

 Los 30 primeros segundos del video son geniales. Se presenta el trabajo de Richard Lenski, de la U. Estatal de Michigan, Lansing.

El experimento de evolución de mayor duración

Hymenolepis nana transmite su cáncer a un humano

 

Autores: Jackson Ochoa y Andrés Choque

Parásitos que resisten el cloro del agua

 Autoras: Sheyla Zavala, Clared Crespo y Nathaly Jordán

Carlota Monroy y la ceniza volcánica para combatir el chagas

Autores: Laura Lapo, Isabela Avellán y Esteban Eguez

Enlace aquí

John Cuttler infectó a 700 guatemaltecos de sífilis

 Noticia aquí

Blastomicosis en Ecuador

Autores: Sebastian Pástor, Eleyder García, Dorian Herrera e Isabella Delgado

https://www.investigacionsalud.gob.ec/wp-content/uploads/downloads/2016/07/libro/pdf/1961_num_2_3_4.pdf

Coccidioidomicosis

 Autores: Ricardo Guerrero, Maiza García, Nelson Haro

Sarcocistosis en hospedador intermedio y definitivo

 Autores: Sebastian Albán, Neilly Jiménez y Gabriel Garzón

Tiña en Ecuador

Autoras: Melanie Guaranda, Emily Crespo, Eleonor Álvarez

Taenia solium y epilepsia

 Autores: Oscar Romero, Arianna Zambrano, Liz Gudiño y Rafael Pinto

Metronidazol

Desde el tratamiento de protozoos, la vaginosis bacteriana o erradicar el famoso Helicobacter pylori hasta producir un efecto conocido como disulfiram

Autores: Alena Ledea, Daina Campuzano, Fiorella Hidalgo y Luis Gutiérrez

Parasitosis genitourinarias

 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1761331017860539

Autores: Mia Proaño, Ricardo Alvarado, Paola González y Ney Coveña

Pie de atleta

 Autoras: Yamell Flores, Madeleyn Cajas

El problema de la Candida resistente a antifúngicos

 Autoras: Priscila Moyà, Dashiell Fonseca, Roxana Trujillo y Renata Contreras

Pitiriasis versicolor producida por Malassezia furfur

 Autores: Samantha Vera, Nickol Valverde, Luis Torres

Aspergilosis y HIV

 Autores: Pamela Gálvez, Anek Morales, Ana Polanco y Alberto Román

Aspergillus y aflatoxinas

Autores: Nahedy Bravo, Juan José Hernández


Relationship between the Fungal Incidence, Water Activity, Humidity, and Aflatoxin Content in Maize Samples from the Highlands and Coast of Ecuador

Advierten sobre riesgos de las aflatoxinas, sustancias cancerígenas presentes en la comida mexicana

Pruebas ADME/Tox

ADME/Tox es un acrónimo que se refiere a las características farmacológicas de un compuesto farmacéutico, que incluyen la absorción, distribución, metabolismo, eliminación y toxicidad. 

Fuente

El análisis de las propiedades ADME/Tox es importante para determinar la efectividad de un compuesto en el organismo. Se realizan pruebas in vitro sobre células y tejidos, y también se pueden utilizar herramientas y programas en línea para predecir estas propiedades

7-cloroquinolina. Fuente

1    Ramírez H, Fernandez E, Rodrigues J, Mayora S, Martínez G, Celis C, De Sanctis JB, Mijares M, Charris J. 2021. Synthesis and antimalarial and anticancer evaluation of 7-chlorquinoline-4-thiazoleacetic derivatives containing aryl hydrazide moieties. Arch Pharm. 354(7): e2100002. doi: 10.1002/ardp.202100002.

Algunos de estos compuestos tuvieron, en un modelo murino, actividad in vitro como inhibidores de la formación de β-hematina. Estos resultados fueron corroborados en un modelo in vivo murino.

La cloroquina es un inhibidor de la formación de β-hematina, ya que inhibe en un 98% la formación de esta sustancia. La cloroquina establece un enlace con el Fe porfirínico de la hemina a través de su nitrógeno quinolínico. 

La formación de β-hematina, también conocida como hemozoína, es un proceso que utilizan las especies de Plasmodium para desintoxicar el hemo libre. Por lo tanto, la formación de hemozoína es un objetivo validado para la mayoría de los fármacos antipalúdicos y su inhibición se considera un buen indicador para la búsqueda de nuevos antimaláricos.

Para estudiar su actividad anticancerígena se estudiaron los efectos sobre la viabilidad celular, ciclo celular e inducción de la apoptosis en las líneas cancerígenas A549 y MCF-7.

2    Charris, K. E. Rodrigues, J. R., Ramírez, H., Fernandez-Moreira, E., Ángel, J. E., & Charris, J. E. 2021. Synthesis of 5H-indeno[1,2-b]pyridine derivatives: Antiproliferative and antimetastatic activities against two human prostate cancer cell lines. Archiv Der Pharmazie, 354(8). doi.org/10.1002/ardp.202100092

Los compuestos se probaron en líneas celulares humanas y murinas, como la PC-3 que proceden de un cáncer de próstata metastático en hueso independiente de andrógenos. Otra línea de cáncer de próstata, esta sensible a los andrógenos procede de un adenocarcinoma de un nódulo linfático metastático (LNCap), y células de un tumor de prostata derivado de ratas (MatLyLu). Se usó dequalinium como anticancerígeno de referencia. 

3    Blanco, Z., Mijares, M. R., Ramírez, H., Fernandez-Moreira, E., Oviedo, H. J., Rodríguez, N. M., & Charris, J. E. 2021. In vitro evaluation and in vivo efficacy of nitroimidazole-sulfanyl ethyl derivatives against Leishmania (V.) braziliensis and Leishmania (L.) mexicana. Parasitology Research, 120(9). doi.org/10.1007/s00436-021-07266-w

Se probaron las IC50 in vitro en promastigotes así como en macrófagos infectados por Leishmania (L.) mexicana y (V.) braziliensis 

4    Ramírez H, Fernandez-Moreira E, Rodrigues , Mijares MR, Ángel JE and Charris JE. 2021. Synthesis and in silico ADME/Tox profiling studies of heterocyclic hybrids based on chloroquine scaffolds with potential antimalarial activity. Parasitol Res doi.org/10.1007/s00436-021-07374-7

5    Ramírez, H.; Charris, K.; Fernandez-Moreira, E.; Nogueda-Torres, B.; Capparelli, M.V.; Ángel, J.; Charris, J. 2021. One-Pot Multicomponent Synthesis of Methoxybenzo[h]quinoline-3- carbonitrile Derivatives; Anti-Chagas, X-ray, and In Silico ADME/Tox Profiling Studies. Molecules, 26, 6977.

6    Ramírez H., Domínguez J., Dominguez J., Fernandez-Moreira E., Rodríguez J., Rodrigues M. and Charris JE. 2022. Synthesis of 4-benzylsulfanyl and 4-benzylsulfonyl chalcones. Biological evaluation as antimalarial agents. Farmacia 70, 1:30. doi.org/10.31925/farmacia.2022.1.5

Se probó la eficacia antimalárica de unos compuestos contra cepas susceptibles a la cloroquina de Plasmodium berghei in vivo. Para ello se estudió la inhibición de la formación de hemozoina. Además se discutieron la estructura-actividad (SAR) de estos compuestos.

7    Blanco Z, Fernandez-Moreira E, Mijares MR, Celis C, Martínez G, De Sanctis JB, Gurská S, Džubák P, Hajdůch M, Mijoba A, García Y, Serrano X, Herrera N, Correa-Abril J, Parra Y, Ángel J, Ramírez H, Charris JE. Synthesis, Leishmanicidal, Trypanocidal, Antiproliferative Assay and Apoptotic Induction of (2-Phenoxypyridin-3-yl)naphthalene-1(2H)-one Derivatives. 2022. Molecules. 27(17):5626. doi.org/10.3390/molecules27175626

Para comprobar la actividad antiproliferativa e índice terapéutico, que es una medida de la seguridad relativa de un medicamento. La concentración media efectiva es mejor cuanto más alejada esté de una concentración cercana a la sobredosis. Las líneas utilizadas fueron CCRF-CEM, K562, A549, y U2OS. Y las control como VERO, BMDM, MRC-5, y células BJ. Por citometría de flujo se confirmó la inducción de apoptosis en algunas líneas celulares. Estos compuestos son prometedores contra Leishmania, Trypanosoma cruzi y algunos tipos de cáncer.

8    Gutiérrez JE, Fernandez-Moreira E, Rodríguez MA, Mijares MR, De Sanctis JB, Gurská S, Džubák P, Hajdůch M, Bruno-Colmenarez J, Rojas L, Deffieux D, Pouységu L, Quideau S, Charris J, Ramírez H. Novel 7-Chloro-(4-thioalkylquinoline) Derivatives: Synthesis and Antiproliferative Activity through Inducing Apoptosis and DNA/RNA Damage. Pharmaceuticals. 2022; 15(10):1234. doi.org/10.3390/ph15101234

Se estudió la actividad citotoxica contra 8 líneas celulares de cánder y otras 4 líneas no cancerígenas. Se observó la acumulación de células en la fase G0/G1, inhibición de la síntesis de ADN y ARN y la inducción de apoptosis.

9    Gutiérrez JE, Fernandez-Moreira E, Acosta ME, Ramírez H, Charris JE. Optimization of the synthesis, in silico ADME/Tox profiling studies, and evaluation of the antimalarial activity of (7-chloroquinolin-4-ylthio)alkylbenzoate derivatives. Journal of Chemical Research. 2023;47(3): . doi:10.1177/17475198231175326

10    Mijoba A, Fernandez-Moreira E, Parra-Giménez N, Espinosa-Tapia S, Blanco Z, Ramírez H, Charris JE. Synthesis of Benzocycloalkanone-Based Michael Acceptors and Biological Activities as Antimalarial and Antitrypanosomal Agents. Molecules 2023, 28:5569. doi.org/10.3390/molecules28145569

Aunque estos compuestos se diseñaron para inhibir la formación de la β-hematin in vitro, su desempeño no pasó del 50% de inhibición. Los resultados con la malaria in vivo mostraron una supervivencia en ratones marginal. 

11    Gutiérrez JE, Ramírez H, Fernandez-Moreira E, Acosta ME, Mijares MR, De Sanctis JB, Gurská S, Džubák P, Hajdúch M, Labrador-Fagúndez L, Stella BG, Díaz-Pérez LJ, Benaim G, Charris JE. Synthesis, Antimalarial, Antileishmanial, and Cytotoxicity Activities and Preliminary In Silico ADMET Studies of 2-(7-Chloroquinolin-4-ylamino)ethyl Benzoate Derivatives. Pharmaceuticals. 2023. 9;16(12):1709. doi: 10.3390/ph16121709.

12    Joyce E. Gutiérrez, Esteban Fernández-Moreira, Juan B. De Sanctis, Soňa Gurská, Petr Džubák, Marián Hajdůch, Hegira Ramírez, Jaime E. Charris. Síntesis y actividad antipro-liferativa de una mezcla de derivados de (⁺ ̸₋) 7-clo-ro-(4-tioalquilquinolina).Inducción de apoptosis y daño sobre el ADN/ARN. Rev. Colomb. Quim. 2023.. 52(1): 10-18, https://doi.org/10.15446/rev.colomb.quim.v52n1.110787

La  actividad  antiproliferativa  in  vitro  de  los  compuestos  finales  se  evaluó  frente  a  ocho  líneas  celulares  derivadas  de  tu-mores  sólidos  humanos,  y  cuatro  líneas  celulares  no  cancerosas.  El  compuesto  11d resulto ser el más efectivo y con ma-yor  índice  de  seguridad.  Los  resultados  sugirieron que estos compuestos podrían bloquear el ciclo celular e inducir la apop-tosis y la muerte en las células CCRF-CEM de forma dependiente de la dosis in vitro

QSAR: moléculas semejantes tendrán un comportamiento semejante

Corwin Hansch y su equipo, en 1964, promovieron la hipótesis QSAR ("moléculas semejantes tendrán un comportamiento semejante"), que cuantificaron en forma de ecuación:

         *    logP: coeficiente de reparto = término que cuantifica las mayores o menores cualidades                          hidrófobas.

        *    E: término que cuantifica los aspectos electrónicos de la molécula.

        *    S: término que cuantifica los aspectos estéricos y de forma.

Modelos QSAR para evitar la experimentación animal

Los modelos QSAR están aceptados por autoridades reguladoras como la Agencia Europea de Sustancias Químicas (ECHA) si se siguen las reglas establecidas, que son las siguientes:

    * Los modelos deben orientarse a parámetros (“endpoints”) bien definidos, todos los valores experimentales utilizados deben haberse obtenido en condiciones idénticas,

    * deben tomar la forma de un algoritmo inequívoco, los modelos QSAR han de ser reproducibles por el resto de la comunidad científica,

    * su dominio de aplicabilidad tiene que estar claramente definido y justificado, es decir que un modelo QSAR sólo se puede aplicar a compuestos químicos que ocupen el mismo espacio químico que los compuestos que sirvieron para generar dicho modelo,

    *  deben cumplir con las medidas reconocidas científicamente para demostrar la bondad de su ajuste, robustez y capacidad de predicción,

    * en la medida de lo posible, es conveniente que aporten una posible interpretación sobre mecanismos de acción toxicológica de los compuestos estudiados.

Estas cinco pautas fueron establecidas por la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) en el “37th Joint Meeting of the Chemicals Committee and Working Party on Chemicals, Pesticides and Biotechnology”, en noviembre de 2004. 

La Unión Europea las ha incluido también sin modificaciones en normas específicas como el anexo XI del Reglamento REACH y en el anexo IV de las Normas para Productos Biocidas (BPR). De hecho, la normativa REACH de la ECHA, que regula el uso, importación y comercialización de sustancias químicas en el territorio de la Unión Europea, no solo acepta, sino que promueve el uso de este tipo de modelos computacionales, con el objetivo de reducir el número de animales empleados en la experimentación animal para estos fines. 

Esta una apuesta clara por los Nuevos Métodos Alternativos  (conocidos como NAMs por sus siglas en inglés), entre las que las técnicas computacionales y concretamente los modelos QSAR desempeñan un papel fundamental.

Los resultados en forma de ecuación o modelo QSAR permiten predecir la actividad biológica de compuestos aun no sintetizados que se generan virtualmente en sólo un par de minutos, pero deben compartir características estructurales de los ligando incluidos en el estudio para no salir de la reglas / patrón químico / rango de valores de los descriptores (tipo prospectivo).
El otro tipo es retrospectivo, es decir, analizar las moléculas ya existentes (las de la síntesis y bioensayos) para entender sus interrelaciones no evidentes entre “estructuras y actividades”

Video 1: QSAR Modeling Tutorial Using a Free QSAR Software (ChemMaster)

https://iuclid6.echa.europa.eu/

Imipenem y colistina

 

Quelantes contra bacterias resistentes

Quelar el hierro como mecanismo de inmunología innata

Las bacterias necesitan iones para su funcionamiento. El hierro (Fe) es un elemento esencial para prácticamente todos los seres vivos en los que es necesario para importantes funciones celulares como síntesis de ADN, respiración y destoxificación de radicales libres. En la naturaleza se encuentra fundamentalmente en la forma Fe3+ formando parte de sales e hidróxidos de muy baja solubilidad, formas químicas que imposibilitan su uso por algunos seres vivos. La disponibilidad de este elemento es fundamental en el éxito o fracaso de microorganismos patógenos o simbióticos para invadir un organismo o para colonizar un ambiente determinado.

Uno de los mecanismos que utiliza el cuerpo humano frente a una infección bacteriana es secuestrar el hierro para evitar la proliferación de bacterias. Los médicos del siglo XIX habían observado que los pacientes tuberculosos presentaban anemia. No sabían que era una anemia autoinducida por el cuerpo para evitar la proliferación bacteriana. Como profesionales que tratan de curar, intentaban paliar la falta de hierro suplementándolo. Médicos más rurales, sin conocimiento de las formas iónicas de hierro recomendaban que tomasen limaduras de hierro para combatir su falta. Que decir tiene que este hierro mineral no tiene ningún efecto en el cuerpo humano. Cuando se les suministraba hierro iónico a los pacientes con tuberculosis éstos desarrollaban una fase más aguda y crítica de la enfermedad. Lógico, las bacterias tenían todo el hierro que necesitaban para su proliferación.

Fig. 1. La palidez provocada por la tuberculosis llegó a ser considerada elegante. Fuente

Quelar magnesio: una herramienta contra bacterias resistentes a los antibióticos

Todas las células dependen de iones cargados, como los iones de magnesio, para sobrevivir. Los ribosomas dependen de los iones de magnesio, ya que este catión metálico ayuda a estabilizar su estructura y función. Sin embargo, la modelización a escala atómica durante una nueva investigación encontró que las variantes mutantes de ribosomas que otorgan resistencia a los antibióticos compiten en exceso por los iones de magnesio con las moléculas de adenosina trifosfato (ATP), que proporcionan energía para impulsar las células vivas. Modelos matemáticos mostraron además que esto resulta en una lucha entre ribosomas y ATP por un suministro limitado de magnesio en la célula.

Estudiando una variante de ribosoma dentro de Bacillus subtilis llamada “L22”, recientemente investigadores de la U. de California San Diego y de la Pompeu Fabra en Barcelona, encontraron que la competencia por el magnesio obstaculiza el crecimiento de L22 más que un ribosoma “tipo salvaje” normal que no es resistente a los antibióticos. Por lo tanto, la competencia impone un costo fisiológico asociado con las bacterias mutantes con resistencia.

Esta debilidad recién descubierta puede ahora ser utilizada como un objetivo para contrarrestar la resistencia a los antibióticos sin el uso de medicamentos o productos químicos tóxicos. Por ejemplo, podría ser posible quelar iones de magnesio de los entornos bacterianos, lo que debería inhibir selectivamente las cepas resistentes sin afectar a las bacterias tipo salvaje que pueden ser beneficiosas para nuestra salud.

Referencia

Physiological cost of antibiotic resistance: Insights from a ribosome variant in bacteria

Kluyvera, Lactococcus, Klebsiella, Enterobacter, y Enterococcus ayudan a un gusano a alimentarse de poliestireno

 Se ha descubierto unos gusanos africanos que tienen un microbiota que es increible y son capaces de alimentarse de poliestireno. Las bacterias predominantes en las larvas que se alimentaron de poliestireno son Kluyvera, Lactococcus, Klebsiella, Enterobacter, y Enterococcus, mientras que las Stenotrophomonas fueron el grupo predominante en el grupo control, es decir, el que no consumía poliestireno.

Fig. 1. Bloque de poliestireno antes de la alimentación (A), bloque de poliestireno después de 30 días de alimentación y consumo del poliestireno (PS) evidenciado por los agujeros y túneles formados (B), gusanos de la harina alimentándose de una dieta de poliestireno y salvado (C), gusanos de la harina alimentándose únicamente de una dieta de poliestireno (D).

El NIH libera una biblioteca de iconos de biología

 Pincha aquí

Los obeliscos

 Artículo de Manuel Ansede aquí

Artículo de Ignacio López-Goñi aquí

Fig. 1. Obeliscos. Extraido del blog microBIO

Fig. 2. Obeliscos ¿Un plásmido de ARN?

Video 1: "Sin ciencia, no hay futuro" | #LaRevuelta 13.11.2024

Entrevista a Carl June, creador de los CAR-T

 Entrevista aquí

El ying y el yang de las vesículas extracelulares durante las infecciones víricas

 El ying y el yang de las vesículas extracelulares durante las infecciones víricas

Egipto es ahora un país libre de malaria

 Egipto es ahora un país libre de malaria

Magnetospirillum spp.

"Fig. 1. Magnetospirillum" que puede moverse siguiendo el campo magnético terrestre. Lo consigue gracias a unas estructuras magnéticas ordenadas en cadenas llamadas magnetosomas . Fuente

Magnetospirillum spp. es una bacteria que necesita oxígeno para vivir pero en concentraciones muy bajas. Parece que se ubica utilizando los magnetosomas y así se sitúa a la profundidad donde la concentración de oxígeno es la adecuada

Video 1. Bacterias magnéticas danzando

Prueba y error son los otros nombres de variación y selección

El portavoz del Ministerio de Asuntos Exteriores de la desaparecida Unión Soviética, Gennadi Gerasimov, en la época que gobernaba Gorbachov, contaba una anécdota: en el caso de la Unión Soviética hubiera invadido con éxito y conquistado al resto del mundo, deberían de haber dejado libre a Nueva Zelanda ¿Por qué? Para que las autoridades soviéticas pudieran conocer el precio de mercado de las cosas. ¿Por qué a los economistas soviéticos les resultaba tan difícil conocer los precios?  Porque no podían obtenerlos mediante prueba y error. 

Podemos probar cuando hay muchas posibles soluciones. Eso es variación. El error es cuando fallamos y somos eliminados, de la solución o de los genes que pasan a la siguiente generación. Pongamos un ejemplo sencillo: Hemos fabricado un celular, gama media, digamos 350 dólares. También hemos fabricado 1 lápiz, digamos de 1 $. Imaginemos que se los doy a un extraterrrestre y le reto a que les ponga precio, con la condición de que el más barato cueste un dolar. Posiblemente, el extraterrrestre le asigne el dolar al lápiz, pero dudo que asignase un valor semejante a 350$ al celular. Por la complejidad, tecnología, horas empleadas en la fabricación y en el desarrollo de software, estoy seguro que en vez de 350 diría una cifra 1000 veces superior. Ahora bien, el lápiz se puede vender por un dolar, pero un celular por 350.000 dólares es imposible venderlo. 

Cuando vas a vender un producto se pueden dar tres escenarios: a) que lo vendas por debajo de su valor y te empobrezcas, b) que lo vendas por encima de su valor y te enriquezcas y c) que el precio sea demasiado elevado y no lo vendas. La alternativa a probar nuestro producto en un intercambio que se resuelve con estos tres escenarios es la de realizar un sesudo estudio contemplando una serie de variables: materiales, diseño, tecnología, horas empleadas, patentes...

La evolución es un sistema ciego, no inteligente que se basa en la selección, sobre una variabilidad previa, y la expansión de aquello que ha sido seleccionado a expensas de los que no. 

El precio de ambos productos depende también de en qué momento queremos vender el celular o el lápiz. Un celular recién salido al mercado tiene un valor que va perdiendo con el tiempo. A los cinco años está completamente desfasado, algunos años más y será incompatible y por lo tanto carecerá de utilidad. El lápiz tiene un valor que se mantiene en el tiempo. 

Los niños empiezan a encajar figuras por error y prueba

Toxoplasma reduce la probabilidad de epilepsia

En este estudio (n +8000) han encontrado una correlación entre la infección latente por toxoplasma y un aumento de la ansiedad, pero, curiosamente, también una reducción en la probabilidad de epilepsia.

Brasil ha eliminado la filariasis linfática

Video 1: Filariasis: Wuchereria bancrofti and Brugia malayi

La Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció que Brasil ha eliminado la filariasis linfática como un problema de salud pública, uniéndose a otros 19 países y territorios en Asia, Oriente Medio y África que han logrado este hito.

La filariasis linfática, comúnmente conocida como elefantiasis, es una enfermedad parasitaria debilitante transmitida por mosquitos. Durante siglos, esta enfermedad ha afectado a millones en todo el mundo, causando dolor, hinchazón crónica y severa, discapacidad grave y estigmatización social.

En las últimas décadas, Brasil ha implementado acciones integradas para eliminar la filariasis linfática, incluyendo el desarrollo de un plan nacional para combatir esta enfermedad en 1997, la distribución masiva de medicamentos antiparasitarios, actividades de control de vectores y una fuerte vigilancia, particularmente en las áreas más afectadas. Con estos esfuerzos, el país logró el fin de la transmisión de la enfermedad en 2017.

El extenso y unificado sistema de salud de Brasil, junto con una sólida experiencia de laboratorio especializada y una vigilancia robusta, fueron esenciales para interrumpir la cadena de transmisión, inspirando a otros países a avanzar hacia la eliminación de la filariasis linfática y otras enfermedades tropicales desatendidas

Fray Pedro Manuel Chaparro inventa la vacuna

Si has sido el primero ¿Por qué llamarle de otra forma?

En 2012 hablé de Fray Pedro Manuel Chaparro, pionero de la vacunación, en esta entrada. Todavía no había venido a vivir a Ecuador. Como no había vivido en Latinoamérica, la historia de este médico me pasó desapercibida. Hoy, que llevo 10 años en Ecuador y con un hijo guayaquileño, esta historia no me pasa desapercibida. 

Fig. 1. Casi 40 años antes del descubrimiento de la vacuna por E. Jenner. Desde 1765 vacunó en América a más de 10.000 personas, muchas de ellas indios. ¿No lo convierte en un pionero?

Resulta que nadie se atreve a reclamar la autoría de la vacuna para este fraile y médico chileno. Leo entradas de blogs y nadie da ese paso.

¿Hay alguna conexión entre Chaparro y Eugenio Espejo?

EugenioEspejo fue un médico, escritor, político, científico, pensador, periodista, abogado y prócer independentista ecuatoriano nacido en Quito en 1747. Su padre era indígena y su madre una quiteña criolla de ascendencia vasconavarra. Que siendo mestizo, Eugenio Espejo llegase a ser médico habla de su valía y determinación personal.Hay que recordar que en el siglo XVIII, en una colonia española, el color de piel condicionaba fuertemente la posición social de las personas. Al margen de su papel como inductor de la independencia del Ecuador, Eugenio Espejo es considerado hoy en día como uno de los pioneros en proponer que el origen de las enfermedades infecciosas se debe, no a maldiciones divinas sino a causas biológicas y que para evitar su dispersión se deben de implementar medidas higiénicas. Estas observaciones están recogidas en su aporte al libro “Reflexiones sobre las viruelas”. Su obra trata temas para la prevención de la viruela en referencia al estado de los hospitales, higiene y epidemias propias de la comunidad ecuatoriana en esos tiempos. Su trabajo fue tan acertado en el campo científico que el médico español Francisco Gil la añadió como apéndice en su trabajo. Eugenio Espejo, en esta obra propone que:

• Existen varias maneras de contraer una enfermedad infecciosa como la viruela, entre las que se mencionan: por contacto, por objetos infectados o bien por el medio en el que el individuo se encuentra.
• Es erróneo pensar que las viruelas son epidemias y que el aire es un conductor directo de ellas hacia cuerpos sanos, más bien se contagian por contacto físico directo con un portador.
• En la mayoría de los casos la viruela toma de víctimas a los niños. Dependiendo de la gravedad algunos quedan ciegos, sufren deformaciones en el cuerpo especialmente en labios, asimetría en el rostro debida a cicatrices, prominencias u hoyos que permanecen luego de la enfermedad.
• La viruela se combate cuidando la higiene y el aseo personal.
• La viruela no proviene de la llamada “Ira de Dios hacia un pueblo”.
• La viruela llegó de España; a medida que aumentaba el comercio entre América y Europa, mayores eran los casos de viruela en la comunidad.
• La naturaleza produce nuevas enfermedades que en general son contagiosas.
• La atmósfera con vapores podridos contrae una naturaleza maligna que provoca una enfermedad epidémica con características propias que actúan como un veneno en el organismo vivo que la contiene.
• Una pronta detección de la viruela permitirá erradicarla sin dejar efectos adversos en el individuo. Mientras que la detección tardía de esta será perjudicial para la salud incluso luego del tratamiento dejando tos, asma o fiebre de por vida.

Estas ideas propuestas por Espejo preceden varios años a los trabajos de pioneros de la microbiología como Pasteur y Koch. De esta manera, Eugenio Espejo entra a formar parte de la historia de los pioneros que, de alguna manera, propusieron un origen infeccioso de las enfermedades.

¿Cómo llegó Pedro Manuel Chaparro a descubir la vacunación?

Puede que por prueba y error. El método científico utiliza esta aproximación. Se hace una observación y se busca encontrar una causa efecto, ver que esa causa efecto es reproducible. También se busca aislar esa causa de otros posibles factores. Esto es lo que hizo Pedro Leiva cuando descubrió en la planta de la quina un remedio contra la malaria. América Latina es tan variada que posiblemente esto haya podido ser una de las claves en el descubrimiento del dr Chaparro. Que la viruela, lo mismo que la malaria, sean dos enfermedades que llegan a América con el contacto con los europeos y africanos hace que el descubrimiento de la vacuna sea tan extraordinario.

Sabemos que América Latina estaba unida a China a través del galeón de Manila que periódicamente comunicaba el puerto de Acapulco con Manila, ciudad que pertenecía a la corona española y que servía de nexo de unión entre China y España. Sabemos que los chinos conocían la variolización desde hacía 1000 años. Por lo tanto, no es descabellado pensar que el Dr Chaparro conocía esta técnica a través de las noticias que llegaban de China. 

Sabemos que de China, la idea de la variolización pasó a Oriente Medio y África. Lady Montagú en 1716 entra en contacto con la idea de la variolización en Constantinopla, actualmente Estambul, y de ahí la lleva a Inglaterra. Emmanuel Timoni, (1670-1718) fue médico al servicio de la embajada británica en Constantinopla a principios del siglo XVIII. Su nombre permanece unido a la propagación de la inoculación contra la viruela en Europa. Graduado de la Universidad de Padua, miembro de la Royal Society de Londres desde 1703, el doctor Timoni publicó en 1713 en las Philosophical Transactions of the Royal Society su tratado sobre la inoculación. Su trabajo fue publicado nuevamente al año siguiente en Leipzig. En este trabajo mencionó a mujeres otomanas que, para protegerse de la viruela, adquirieron el hábito de contagiarse levemente pinchándose con una aguja empapada en pus.

Fig. 2. El experimento con un solo niño fue determinante y decisivo para convencer sobre la causa efecto de la protección otorgada por la vacunación con viruela bovina frente a la mortal viruela humana. Fuente

El trabajo de Edward Jenner no fue serendipia, fue el fruto del viaje de una idea desde China, los auténticos descubridores de la vacunación a occidente. Ahora queda investigar cómo el Dr Chaparro, en lo que es ahora Chile, descubre, de forma independiente, o influenciado por las ideas que venían de China, la vacunación. ¿Puede ser que conociese los trabajos de Emmanuel Timoni? Por ventana de tiempo así podría haber ocurrido.

Hay dos hechos que se deben de poner de relieve en esta historia. Ambos favorecen la versión inglesa de autoría de la invención de la vacuna. El primero es el hecho de que el descubrimiento se publicase en una revista científica. De esta manera, la robustez y eficacia de la vacuna se puedo demostrar científicamente. Había una lógica aplastante que ayudó a su difusión. La vacuna, como idea se dotaba de un razonamiento lógico del que carecía previamente donde su eficacia parecía fruto de casualidades. El segundo hecho consiste en el reconocimiento inmediato de su descubridor. Todo éxito debe de ser aclamada por aquellos que se han beneficiado de su éxito. Cuando leemos sobre el Dr. Chaparro nos percatamos que, al igual que los grandes descubridores nacidos en países latinos, su hallazgo despierta recelos, envidias y más que fortuna, lo que ocurre es que les trae desgracias. Los honores no llegan, o como en el caso del Dr. Chaparro, llegan un año antes de su muerte. ¿Quién conoce hoy a Pedro Leiva? ¿Quién conoce el trabajo sobre viruelas del Dr Espejo? ¿Alguien sabe del descubriemiento de los antimicrobianos por el Dr. Clodomiro Picado?

Vacunación y esclavismo

La trata de seres humanos y las actividades filantrópicas convergen a raiz de la publicación el día 3 de noviembre de 1839, en la que el papa Gregorio XVI  condenaba y excomungaba a los que practicaban la trata de esclavos en su carta apostólica In Supremo apostolatus factigio. Muchos de esos grandes empresarios dedicados a la trata de seres humanos dedicaron gran parte de sus fortunas a lavar su nombre. Eusebio da Guarda, en A Coruña. En Barcelona, grandes negreros como Antonio López, marqués de Comillas, se dedicaron también a este menester. 

Fig. 1. La hija del mayor negrero de España Antonio López, Marqués de Comillas, Isabel, se casó con el hijo de Güell, Eusebi. La pareja se fue a vivir al Palau Güell, obra de Gaudí. Fuente

Sobre el pasado negrero de A Coruña: "En un temprano mayo de 1773, Hijosa, como armador del Spiritu Santi, con destino a La Habana, registra un poder notarial, a favor del capitán Vicente del Bosque, para que venda −"en los precios que se lee ynsignuará y que él tenga por conveniente"− dos negros de su propiedad: eran Francisco Montevideo y Pedro López, que habían venido de Montevideo como esclavos de los coruñeses Francisco Larrea y de Pedro de Llano.

Veinte años más tarde, el censo de vecinos de A Coruña muestra que de dar lustre a la casa del número 36 de la Calle Real, ocupada por este empresario, la esposa, dos hijos y el cajero de la empresa, también se encargaban tres doncellas, una criada −Isabel Zendal, futura rectora de la Casa de Expósitos, en 1800; futura enfermera de la Expedición de la Vacuna, desde 1803−, un esclavo y una esclava".

En Cuba, con la fundación de la Junta de Vacunación en 1804, se estableció la obligación de vacunar a los negros recién desembarcados de África antes de su venta. En este texto "La junta central no recibía financiamiento del gobierno colonial: su funcionamiento era sufragado por la Real Sociedad Patriótica de Amigos del País de La Habana y los que desempeñaban cargos en ella y en las subalternas, no percibían salarios por ello; tal hecho dice mucho del altruismo de sus actores". En esta última frase se puede apreciar como altruismo y trata de seres humanos se dan la mano.

¿Qué es una causa justa?

Escribí una entrada "Causas justas en microbiología". Como ocurre las más de las veces, me dediqué a chapotear sin llegar a ningún lado.

Bibliografía:

Historia de la Medicina en Cuba. Primer cuarto del siglo XIX (1801-1825). Cuad

Hist Salud Pública 2005 [citado 2016 Mayo 13];(97). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/his/his_97/hist0397.htm 

La salud pública en Cuba durante el periodo colonial español. Cuad Hist Salud Pública 1996 [citado 2016 Mayo 13];(81). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/his/vol_1_96/his07196.htm  

Juego de tronos bacterianos

Pseudomonas contra Staphylococcus (Fuente: Dominique Limoli’s @uiowa team http://bit.ly/2QjZw9J)

 
En 2007, Elena Lysenko descubrió que era la competición que se establecía entre S. pneumoniae y Haemophilus influenza lo que determinaba que S. pneumoniae decidiese crear una cápsula de azucares para protegerse de los macrófagos que eran azuzados en su contra por H. influenza. 

Cuando Lysenko incubaba las dos especies de microbios en ratones pudo comprobar que normalmente S. pneumoniae era desplazada del tracto respiratorio mientras que H. influenzae permanecia.

La coraza gruesa que protege a S. pneumoniae de los macrófagos cuesta mucha energía producirla, por eso se ve rebasada en número por bacterias que son más ligeras y que tienen cubiertas menos costosas energéticamente hablando.

 pero cuando H. influenzae pone al sistema inmune en alarma una cubierta "jabonosa" es muy interesante, además le permiten a la bacteria colonizar partes más bajas del sistema respiratorio causando neumonía a los humanos. Lo que era una defensa frente a los macrófagos originada por su activación por una bacteria competidora resulta en enfermedad para su hospedador humano. Daños colaterales.

A S. pneumoniae colonizar zonas profundas del tracto respiratorio no le interesa demasiado. Pensemos que es una bacteria que se transmite en los fomites, gotitas de moco que expulsamos en los estornudos y toses. Irse a un lugar donde no puede dispersarse no es buen negocio. Si somos capaces de entender que las bacterias no son villanos cuyo "disfrute" es causarnos enfermedad quizás podamos llegar a soluciones de compromiso, "win-win situations" como dicen los americanos, situaciones en las que ganamos todos. 

Cuando desarrollan vacunas para eliminar una especie se debería tener en cuenta que el nicho ecológico que ocupaba esa especie bacteriana está ahora libre para que sea colonizado por otra especie. Si la otra especie no es un patógeno habremos acertado, pero no se puede descartar que la especie que ocupe ese nicho sea quizás peor que la primera que se ha eliminado.

Las vacunas podrían reducir el uso de antibióticos en 2500 millones de dosis al año

Según un nuevo informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las vacunas contra 24 patógenos podrían reducir el número de antibióticos necesarios en un 22% (esto es, en 2500 millones de dosis diarias definidas en todo el mundo cada año), lo que respaldaría los esfuerzos mundiales por luchar contra la resistencia a los antimicrobianos (RAM). Aunque algunas de estas vacunas ya están disponibles pero infrautilizadas, sería necesario desarrollar otras y sacarlas al mercado lo antes posible.

La RAM surge cuando las bacterias, los virus, los hongos y los parásitos dejan de responder a los antimicrobianos, lo que hace que las personas enfermen más e incrementa el riesgo de enfermedad, muerte y propagación de infecciones que son difíciles de tratar. La RAM se debe en gran medida al uso indebido y excesivo de antimicrobianos, aunque, paradójicamente, muchas personas en todo el mundo no tienen acceso a medicamentos antimicrobianos esenciales. Cada año, casi 5 millones de muertes están asociadas a la RAM en todo el mundo.

Las vacunas son una parte esencial de la respuesta para reducir la RAM, ya que previenen infecciones, reducen el uso excesivo de antimicrobianos y ralentizan la aparición y propagación de patógenos farmacorresistentes.

El nuevo informe amplía un estudio de la OMS publicado en BMJ Global Health el año pasado. En él se estima que las vacunas que ya se utilizan contra la neumonía por neumococo, Haemophilus influenzae de tipo B (Hib, una bacteria causante de neumonía y meningitis) y la fiebre tifoidea podrían evitar hasta 106 000 de las muertes asociadas a la RAM al año. Cada año se podrían evitar otras 543 000 muertes asociadas a la RAM cuando se desarrollen y desplieguen en todo el mundo nuevas vacunas contra la tuberculosis y Klebsiella pneumoniae. Cabe señalar que actualmente se están realizando ensayos clínicos de nuevas vacunas contra la tuberculosis, mientras que una vacuna contra Klebsiella pneumoniae se encuentra en las primeras fases de desarrollo

Los patógenos que están en el punto de mira serían: Acinetobacter baumannii, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Enterococcus faecium, Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), Escherichia coli patógena extraintestinal (ExPEC), Streptococcus del grupo A (GAS), Haemophilus influenzae de tipo B (Hib), Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella no tifoidea ( S. enterica subespecie enterica serotipo Enteritidis, S. Typhimurium, S. Newport, S. Heidelberg, y S. Javiana), Pseudomonas aeruginosa, Salmonella Paratyphi A, Salmonella typhi, Shigella, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Plasmodium falciparum (paludismo), gripe, norovirus, rotavirus, virus respiratorio sincitial (VRS).

Interpretación de curvas dosis-respuesta

Video 1: Interpretación de curvas dosis respuesta

El índice terapéutico

El índice terapéutico o IT constituye una medida del margen de seguridad de un medicamento. Se expresa numéricamente como una relación entre la dosis del medicamento que causa la muerte (dosis letal o DL) o un efecto nocivo en una proporción "x" de la muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (dosis efectiva o DE) en la misma o mayor proporción "y" de la muestra.

donde el número 50 significa el 50% de la población. Cuanto menor sea el índice terapéutico más riesgo presenta la administración de dicho medicamento y se debe monitorear al paciente para comprobar que no sufre intoxicación. Por el contrario, un IT elevado nos indica que el medicamento es seguro (lo cual no tiene por qué significar que tenga mayor utilidad).

Figura 1: el índice terapéutico nos indica cuantas veces se requiere aumentar la dosis efectiva o dosis terapéutica para causar letalidad.

Pregunta 1: ¿Qué fármaco consideras más seguro y por qué?

El índice terapéutico es igual a DL50/Dterapéutica50. Utiliza el índice terapéutico para razonar qué fármaco consideras más seguro

Respuesta: Ambos fármacos, A y B, tienen la misma DL50. DL50 = 8 mg/Kg. Las dosis letales para ambos compuestos son similares. No hay variaciones en las curvas dosis respuesta para las dosis terapéuticas y las dosis letales. Las diferencias aparecen cuando analizamos los dosis que generan efectos adversos. En estas dosis se observa que 

Fármaco A: el efecto adverso en el 90% de la población se alcanza con 3 g

Dadversa90 / Dterapéutica 90 = 3 / 1.75 = 5.83

Fármaco B:  el efecto adverso en el 90% de la población se alcanza con 5 g

Dadversa90 / Dterapéutica 90 = 5 / 1.75 = 3.5

Por lo tanto, el fármaco B tiene menos efectos adversos.

Pregunta 2: ¿Qué fármaco consideras más seguro y por qué?

El índice terapéutico es igual a DL50/Dterapéutica50 utiliza el índice terapéutico para razonar qué fármaco consideras más seguro

Resultado: el índice terapéutico nos indica cuantas veces se requiere aumentar la dosis efectiva o dosis terapéutica para causar letalidad. Para el fármaco A el índice terapéutico = 8 / 1 = 8 veces tenemos que aumentar la dosis terapéutica 50% para matar al 50% de la población. Para el fármaco B el índice terapéutico = 3 / 1 = 3 veces tenos que aumentar la dosis terapéutica 50% para matar al 50% de la población. Por lo tanto, el fármaco A es más seguro.

Pregunta 3. Estamos estudiando el efecto de unfármaco sobre animales de experimentación

a) ¿A qué dosis se alcanza un efecto terapéutico sobre el 90% de los animales?

Respuesta: Con una dosis de 2 mg/kg se alcanza el efecto terapéutico en el 90% de los animales.

b) Si administramos la dosis que tiene efecto al 90% de los animales ¿Qué porcentaje de animales manifestarán efectos adversos?

Respuesta: ¿De que color es el caballo blanco de Simón Bolivar? Blanco. Es una pregunta de este tipo. El 60% de animales manifestará efectos adversos.

c) ¿Aconsejarías administrar una dosis que tuviese un efecto terapéutico sobre el 100% de los animales?

Respuesta: Se aconsejaría administrar una dosis de 3 mg/kg que tiene un efecto terapéutico sobre el 99% de los animales. Con esa dosis el efecto letal es de 0. Si utilizase 4 mg/Kg se lograría un efecto terapéutico de 100% pero a esa dosis morirían el 5% de los animales.

Pregunta 4. Si en vez del fármaco de la pregunta  tuviésemos otro fármaco con estas dosis respuesta. ¿Aconsejarías administrar una dosis que tuviese un efecto terapéutico sobre el 100% de los animales?

Resultado: No aconsejaríamos la dosis que tiene un efecto terapéutico sobre el 100% de animales ya que, esta dosis, tiene un efecto letal sobre el 10% de los animales.

Pregunta 5. Comparación de las curvas dosis-respuesta para los fármacos X, Y y Z

Potencia (ubicación de la curva a lo largo del eje de la dosis)

Eficacia máxima o efecto techo (mayor respuesta posible)

a) ¿Qué fármaco tiene mayor actividad por dosificación equivalente, o lo que es lo mismo, el que es más potente? b) ¿Qué fármacos tienen mayor eficacia?

Respuesta: a) El fármaco X tiene mayor actividad por dosificación equivalente y, por consiguiente, es más potente que el fármaco Y o Z. b) Los fármacos X y Z tienen igual eficacia, lo que está indicado por la máxima respuesta que pueden alcanzar (efecto techo). El fármaco Y es más potente que el fármaco Z, pero su eficacia máxima es menor.

Margen de seguridad (MOS) 

El MOS, como indicacor, nos sirve para evaluar la relación entre la dosis y la respuesta de una sustancia. Consiste en usar la DL1 para el efecto indeseado y la DE99 para el efecto deseado o terapéutico. Siendo la DL1 la dosis letal para el 1% de la población y la DE99 la dosis efectiva para el 99% de la población.

Se relacionan por la siguiente fórmula:  

Para las sustancias no farmacológicas, indica la diferencia entre la dosis de exposición para una población y el nivel sin efecto adverso observable, el NOAEL.

Relación con el índice terapéutico

El concepto surge a partir del índice terapéutico (IT). El índice terapéutico es la relación entre la dosis necesaria para producir un efecto tóxico (medida como la DL50) y la dosis necesaria para desencadenar la respuesta terapéutica deseada (medida como la DE50). Siendo la DL50 la dosis letal para el 50% de la población y la DE50 la dosis efectiva para el 50% de la población.

Pregunta 6. Margen de seguridad de los fármacos A y B. Utilizando este índice ¿Cuál de los dos es más seguro?

Solución: 

Fármaco A:  DE99 = 2 / 4 = 0.5

Fármaco B:  DE99 = 1 / 4 = 0.25

Cuánto mayor es el MOS más seguro es el fármaco, por lo tanto el más seguro es A.

Pregunta 7: La ivermectina es un antiparasitario eficaz frente a numerosos nematodos, así como frente a ectoparásitos de diversas especies animales. Este compuesto tiene un amplio margen de seguridad en cerdos, éste es al menos 10 veces la dosis terapéutica.  A) Imaginemos que la LD50 para un cerdo es de 30 ug/Kg si la ED50 es 10 veces menor ¿Cuánto equivale la ED50?

B) En la gráfica podemos ver como la eficacia al 99% corta la curva dosis/respuesta de letalidad en animales de experimentación (imaginemos un cerdo como animal de experimentación). ¿Cómo se podría definir ese punto de corte? ¿NOAEL, LOAEL? 

Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL)   

Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL)

Razona tu respuesta

Solución: A) la décima parte de algo es ese algo dividido por diez, por tanto 3 ug/Kg B) Si la ED99 corta a la curva de dosis respuesta de la LD50 quiere decir que a esa concentración ya está produciendo daño en los animales de experimentacicón, por lo tanto NOAEL no va a ser, entones será LOAEL

Pregunta 8: La ruda: se usa como antiparasitario, antirreumático, para tratar problemas digestivos, para el “mal de ojo”...  Entre sus componentes esta una molécula perteneciente a la familia de las quinolonas. Se aísla esta molécula y cuando se le añade, por síntesis orgánica, un átomo de cloro se observa un que el Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL) de esta molécula es A. Cuando se le añade, en vez de cloro, un átomo de fluor se observa que el LOAEL se sitúa en el punto B

Gráfica dosis-respuesta:

Eje X: Dosis de la sustancia, eje Y: Respuesta biológica o toxicológica

a) ¿Cuál consideras que sería mejor medicamento humano A o B y por qué?

b) ¿Se podría modificar las moléculas para que su LOAEL sea más bajo? ¿Cómo?

c) ¿Existe diferencias en la DL50 entre la cloro-quinolona y la fluoro-quinolona? ¿Por qué?

Solución: a) A, porque el Nivel Más Bajo de Efecto Adverso Observado (LOAEL) es el nivel de exposición más bajo en el que hay aumentos biológicamente significativos en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre la población expuesta y su grupo de control apropiado. Un LOAEL más alto indica una menor toxicidad sistémica o una menor toxicidad crónica B) Si, modificando la quinolona que tiene el átomo de fluor, por que ya hemos visto que este átomo ayuda a que los efectos secundarios sean menores. C) Ninguna, ambas moléculas tienen la misma curva dosis-efecto. 

Pregunta 9: Eje X: Dosis de la sustancia. Eje Y: Respuesta biológica o toxicológica

Tenemos dos productos A y B. Ambos comparten la misma curva dosis/respuesta. El producto A tiene un Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) representado en el punto situado en la A de la gráfica. El NOAEL del producto B está representado por la letra B en la gráfica 

a) ¿Cuál consideras que sería mejor medicamento humano A o B y por qué?

b) ¿Se podría modificar las moléculas para que su NOAEL sea más bajo? ¿Cómo?

Solución: a) Es B porque la concentración que se necesita para notar el efecto adverso  tiene que ser mayor que el punto B. El punto B es mayor que el punto A. Por tanto hay mayor margen de dosis con el producto B que con el producto A. El producto A, tiene un NOAEL menor que el producto B. Esto lo hace peor medicamento. b) Si, en eso consiste la química orgánica. Detectamos aquellos átomos que hacen que el producto A sea peor que B y los sustituímos por nuevos átomos.

Pregunta 10: 

Eje X: Dosis de la sustancia: Eje Y: Respuesta biológica o toxicológica. Tenemos un producto de síntesis orgánica cuya relación dosis respuesta está representada en la gráfica A.

a) ¿Cómo podríamos hacer químicamente para aumentar o disminuir la pendiente de la recta de esta curva?
b) A la hora de diseñar un fármaco ¿Tendría más sentido aumentar o disminuir la pendiente de la recta y por qué?

c) ¿Qué sería más interesante como fármaco, una NOAEL (Nivel Sin Efecto Adverso Observado) más elevada o más baja y por qué?

d) ¿Por qué el producto del gráfico B sería mejor fármaco que A siendo los dos químicamente pertenecientes a la misma familia de moléculas?

Solución: a) Cuánto más similar sea la molécula en forma y en complementariedad eléctrica con su sitio activo se necesitará menos moléculas para bloquar todos los sitios activos. Por lo tanto su pendiente será mayor, es decir más cercana a los 90 grados. 

b) Tendría más sentido aumentar la pendiente. Los efectos secundarios suelen estar asociados a la interacción del medicamento con otras dianas moleculares. Cuanto menos concentración de un producto mejor y menos efectos secundarios. Obviamente, esto es una regla muy general y puede haber muchísimas excepciones.

c) Más elevada. Si el NOAEL es mucho más elevada que la cantidad de producto que se necesita para alcanzar el 100% de actividad mejor que mejor. 

d) Su DL50 es menor. Por tanto, con menos se logra más. 

Bacterias dentro de una roca de 2000 millones de años

Fig. 1. Dónde quedan los 2000 millones de años en el calendario geológico

Se han encontrado bolsas de microbios viviendo dentro de una fractura sellada en una roca de 2.000 millones de años. Se trata de las bacterias más antiguas vivas descubiertas hasta la fecha. La roca fue excavada en el Complejo Ígneo Bushveld en Sudáfrica.

Fig. 2. Una roca de 2.000 millones de años alberga microbios vivos. Fuente

La roca se cortó en rodajas finas y se analizó, y fue entonces cuando el equipo descubrió células microbianas vivas en las grietas de la roca. Todos los huecos cerca de estas grietas estaban taponados con arcilla, lo que hacía imposible que los organismos salieran o que otras cosas entraran.

Para un bioinformático, poder analizar los genomas de estas bacterias es superinteresante. La razón es que estas bacterias han estado creciendo en un estado postexponencial durante 2000 millones de años. Es decir, han estado creciendo a expensas de sus compañeras muertas, sin posibilidad de crecer exponencialmente durante todo este tiempo. 

Para saber más

Implantación de bacterias en hongos para generar endosimbiosis

Los eventos endosimbióticos han impactado profundamente la evolución de la vida. Gracias a estos eventos, en donde dos especies coexisten en el mismo espacio celular, surge las células con núcleo, como las que tenemos los humanos, las plantas y los hongos. Las relaciones entre dos especies generan nuevas capacidades bioquímicas que promueven la innovación y la diversificación. A pesar de los muchos ejemplos de endosimbiosis conocidas en el árbol de la vida, su aparición de novo es rara y difícil de descubrir en retrospectiva.

En este artículo publicado en Nature, los autores implantan bacterias en el hongo filamentoso Rhizopus microsporus para seguir el destino de las endosimbiosis inducidas artificialmente. Mientras que Escherichia coli implantada en el citosol indujo la formación de tabiques, deteniendo efectivamente la endosimbiogénesis, Mycetohabitans rhizoxinica se transmitió verticalmente a la progenie con baja frecuencia. La selección positiva continua en la endosimbiosis mitigó las limitaciones iniciales de eficacia reproductiva. La acumulación de mutaciones en el hongo hospedador fueron claves para estabilizar la simbiosis entre las dos especies. La bacteria produjo rizoxina, una toxina de origen fúngico, en el interior del hongo, lo que demustra la transferencia de una función metabólica del hongo a la bacteria. Lo relevante de este trabajo es que la implantación unicelular proporciona un modelo experimental para estudiar cómo se inicia de la endosimbigénesis y abre oportunidades para enfoques sintéticos hacia el diseño de endosimbiosis con los rasgos deseados.

El parasitismo es secuestro y extorsión

 Estaba leyendo un artículo sobre una organización coercitiva (antes llamadas sectas) y me encuentro con esta frase: "La maniobra de lo que **** llama “secuestro” de la entidad bancaria para convertirla “en un cajero automático del ****” y financiar su expansión por todo el mundo se consolidó a principios de 19**". Automáticamente identifiqué las palabras claves: secuestro, extorsión y expansión. 

La patogenicidad se manifiesta en dos modalidades delictivas. La competitiva, que sería el robo, y la parasitaria, que sería la extorsión. 

Para robar se necesita una moto, un cuchillo, interceptar, amenazar y salir huyendo. Para la extorsión se necesita conocer los hábitos de la víctima

Mientras que el que te roba lo suele hacer una vez, respecto a la extorsión, una vez que pagas prepárate para pagar siempre... hasta que se saquen el último céntimo

NOEL, NOAEL, LOAEL, IDA

Determinación de parámetros toxicológicos para la evaluación de riesgos sanitarios (NOEL, NOAEL, LOAEL, IDA)

De acuerdo con el Reglamento 2018/782 de la Comisión Europea, por el que se establecen los principios metodológicos aplicables a la evaluación de los riesgos y a las recomendaciones para la gestión de los riesgos a que se refiere el Reglamento 470/2009, los estudios de toxicidad por administración repetida mencionados, así como los estudios de toxicidad para la reproducción, incluida la toxicidad para el desarrollo, permiten determinar una serie de parámetros toxicológicos de relevancia para la evaluación de riesgos sanitarios:

NOEL (Non Observable Effect Level): dosis máxima sin efectos observados.

NOAEL (Non Observable Adverse Effect Level): dosis máxima sin efectos adversos observados.

LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level): dosis mínima con efectos adversos observados.

BMDL: (Benchmark Dose Lower Confidence Limit) es un nuevo concepto en el cual se tiene en cuenta una dosis de referencia que produce un efecto adverso cercano a cero. Lo que se determina es el límite inferior del intervalo de confianza de la dosis de referencia a la cual se produce un efecto adverso cercano a cero.

 BMDL es un término utilizado en toxicología y evaluación de riesgos para referirse a un enfoque que ayuda a establecer niveles de exposición a sustancias químicas que son seguros para la salud humana y el medio ambiente.

Conceptos Clave:

Dosis de Referencia: Es la cantidad de una sustancia a la que se puede exponer a una población sin que se esperen efectos adversos significativos. En el contexto del BMDL, se busca una dosis que cause un efecto adverso muy bajo o cercano a cero.

Efecto Adverso Cercano a Cero: Esto se refiere a que el objetivo es identificar una dosis en la que los efectos negativos son prácticamente inexistentes o tan pequeños que no representan un riesgo significativo.

Límite Inferior del Intervalo de Confianza: Cuando se realiza un análisis estadístico para determinar la dosis de referencia, se calcula un intervalo de confianza que proporciona un rango en el que se espera que se encuentre la verdadera dosis de referencia. El BMDL es el límite inferior de ese intervalo, lo que significa que hay un alto grado de confianza de que la dosis real que produce un efecto adverso es mayor que este valor.

Importancia del BMDL:

Seguridad: El BMDL ayuda a establecer niveles de seguridad para la exposición a sustancias químicas, lo que es crucial para proteger la salud pública.

Regulación: Proporciona una base científica para la regulación de sustancias químicas en diferentes contextos, como en la industria alimentaria, farmacéutica y ambiental.

Evaluación de Riesgos: Facilita una evaluación más precisa de los riesgos asociados con la exposición a sustancias tóxicas.

En resumen, el BMDL es una herramienta valiosa en la toxicología que permite identificar dosis seguras de exposición a sustancias químicas, asegurando que los efectos adversos sean mínimos o prácticamente inexistentes.

El NOAEL debe ser, por definición, una de las dosis experimentales probadas. Es decir que, a diferencia de la DL50 obtenida en estudios de toxicidad aguda, aquí no podemos hacer una extrapolación a partir de una serie de datos. El NOAEL/LOAEL debe ser una de las dosis usadas en el estudio. En la práctica se determina utilizando una serie de concentraciones decrecientes y se elige aquella que "no produce efectos adversos observables". A veces, por mucho que bajemos la dosis, siempre obtenemos un efecto adverso, siendo imposible establecer un NOAEL. En esos casos, la dosis más baja que produce un efecto adverso se toma como LOAEL. Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que depende del protocolo y del diseño de la investigación.

Estos parámetros son elementos clave en la evaluación de la seguridad:

- para el usuario, como base para establecer el margen de seguridad en la exposición oral, dérmica o por inhalación;

- de los residuos para los consumidores, al constituir la base de fijación de la ingesta diaria admisible (IDA).

La ingesta diaria admisible (IDA) es un índice que se utiliza para definir la cantidad de una sustancia (residuo), expresada en función del peso corporal, que puede ser ingerida DIARIAMENTE por un individuo durante toda su vida sin riesgo apreciable para la salud. Esta cantidad se expresa en mg/kg peso corporal al día.

Otra definición de IDA (Ingesta Diaria Admisible o Aceptable) sería: la cantidad de sustancia química que se puede ingerir cotidianamente y durante toda la vida sin que haya riesgo para la salud (expresada en miligramos -mg- de sustancia por kilo de peso corporal y día).

Según el excelente blog de Miguel Jara, el concepto de la Ingesta Diaria Admisible de sustancias añadidas intencionadamente a los alimentos con potenciales efectos nocivos en la salud humana presenta una serie de inconvenientes que ponen en evidencia su validez:

-Aunque en la actualidad, la realización de ensayos de toxicidad in vitro sobre células humanas está en auge, la mayoría de los trabajos para determinar las actuales IDAs de aditivos fueron realizados con roedores; sólo en casos especialmente sensibles se realizaron con perros o monos, pero no con humanos.

-Las pruebas se realizan con sustancias concretas, de modo individual, sin considerar las relaciones de unas sustancias con otras que son también potencialmente tóxicas y que podemos ingerir en el mismo alimento pues en rara ocasión un producto lleva sólo un aditivo.

-Los ensayos son realizados en laboratorios privados de la industria.

-A pesar de ser un concepto que hace referencia a la dosis recibida durante toda una vida, no se fija tras largos estudios epidemiológicos que incluyan a cientos o miles de sujetos de estudio y que alberguen la mayor variabilidad posible. Los trabajos que reciben las agencias de seguridad van de dos semanas (toxicidad a corto plazo) a dos años (toxicidad a largo plazo asociada a procesos cancerosos).

-Se le otorga prioridad al peso corporal del individuo expuesto (mg de sustancia por kg de sujeto expuesto) sin considerar otro amplio número de factores que podrían influir en el efecto tóxico (genética, historial médico, actividad física, tipo de alimentación, sexo, edad, etc).Hipócrates alimento

-Los factores de seguridad empleados para su estimación son arbitrarios y dependen en buena medida de la sensibilidad específica de los técnicos que llevan a cabo las evaluaciones.

-Se basa en el principio clásico de la toxicología: «La dosis hace al veneno». Desde el descubrimiento a finales del siglo pasado de los disruptores endocrinos (capaces de producir efectos muy significativos a partir de concentraciones extremadamente pequeñas), este mantra se está poniendo en entredicho.

-Resulta paradójico pretender encontrar una dosis segura a largo plazo de sustancias que en ocasiones pueden resultar mortales de manera puntual.

-El consumidor tiene que realizar un verdadero acto de fe a la hora de confiar en la IDA de los aditivos que ingiere ya que no dispone de la información necesaria para realizar los cálculos que le permitirían estimar la ingesta diaria de ingredientes en sus alimentos procesados.

La IDA toxicológica se calcula dividiendo el NO(A)EL o BMDL toxicológicos seleccionados por un factor de incertidumbre, para tener en cuenta la posible variación entre especies (las diferencias de sensibilidad entre las personas y los animales de laboratorio) y dentro de cada especie (las diferencias de sensibilidad entre distintas personas).

Salvo que se justifique de otro modo, la IDA toxicológica se calculará partiendo del NO(A)EL o BMDL más bajos observados en la especie más sensible en los estudios toxicológicos.

La fórmula utilizada para determinar la IDA toxicológica será la siguiente:

IDA (mg/kg pc/día) = NO(A)EL o BMDL* (mg/kg pc/día) / Factor de incertidumbre

(*) Si se recurre a una dosis de referencia (BMD: Benchmark dose), el punto de partida para calcular la IDA será el BMDL.

El factor de incertidumbre o seguridad responde a la necesidad tanto de

🡒 extrapolar datos obtenidos en estudios in vitro o en modelos animales al hombre como de

🡒 tener en cuenta la existencia de grupos de población humana particularmente sensibles a los efectos de la sustancia en cuestión.

Habitualmente, se asume que las personas pueden ser hasta 10 veces más sensibles que los animales de laboratorio, y que la diferencia de sensibilidad entre las personas se sitúa en un intervalo de 1 a 10. Por eso, si se dispone de los estudios apropiados, normalmente se aplicará un factor de incertidumbre de 100.

Si los resultados de los estudios con animales indican efectos teratogénicos a dosis que no causan toxicidad materna, se aplicará un factor de incertidumbre general de hasta 1.000 a los NO(A)EL o BMDL para teratogenicidad. En el caso de los carcinógenos no genotóxicos de mecanismo basado en umbrales podrá utilizarse un factor de incertidumbre de hasta 1.000, según el mecanismo involucrado.

En el caso de las sustancias que pueden provocar efectos sin umbral, como los carcinógenos genotóxicos, no es posible calcular un NOAEL, debido a la incertidumbre al establecer un umbral para esos efectos. Por tanto, no puede calcularse una IDA para dichas sustancias.

Puede ocurrir que el criterio de valoración más sensible se observe en una especie o en un estudio en el que todos los niveles de dosis producen efectos significativos con respecto al grupo de referencia. En tales casos, se recomendará el enfoque BMDL para establecer el punto de partida del cálculo de una IDA.

Como alternativa, si el efecto observado con la mínima concentración consiste en una respuesta lo suficientemente leve, puede establecerse una IDA sobre la base de este LO(A)EL. En este caso se utilizará un factor de incertidumbre adicional de entre 2 y 5 para tener en cuenta que el punto de referencia del LO(A)EL es una distancia desconocida por encima del umbral «verdadero».

A partir de datos toxicológicos se determina la IDA toxicológica

Al determinar la IDA para los medicamentos antimicrobianos, también deberían tenerse en cuenta los posibles efectos que podrían tener las sustancias con actividad antimicrobiana en la flora intestinal humana ya que a veces estos efectos ocurren a una dosis inferior de la que causa toxicidad. Para estas sustancias se fijará una IDA microbiológica de acuerdo con la VICH GL36. Para ello habrá que tener en cuenta 2 parámetros:

- La posible alteración de la barrera de colonización. Es decir, saber si la ingestión de estos residuos constituye un riesgo al perturbar la barrera frente a los patógenos.

- El posible aumento de la población de bacterias resistentes.

Si se considera que alguno de estos dos parámetros puede verse afectados, habrá que calcular una IDA microbiológica.

Los LMR generalmente se derivan de IDAs basadas en datos toxicológicos o microbiológicos (IDAtox / IDAmicro). Sin embargo, ciertas sustancias pueden ejercer efectos farmacológicos en humanos a niveles de exposición inferiores a los necesarios para producir efectos toxicológicos/microbiológicos. Los efectos farmacológicos que pueden ser deseables en la especie diana pueden considerarse indeseables para el consumidor.

Por lo tanto, para estas sustancias, se debe identificar un NO(A)EL farmacológico y tenerlo en cuenta al establecer la IDA. Se obtendrá una IDA farmacológica.

Se calcularán las IDA farmacológica, toxicológica y microbiológica por separado, según proceda y, por regla general, la IDA global (la utilizada para la evaluación del riesgo y la fijación de los LMR) será la más baja de ellas.